過去10年間のがん治療の最大の成果は、免疫チェックポイントCTLA-4とPD1またはPDL1をブロックするT細胞標的免疫調節剤の導入であることは間違いない。 2011年には、CTLA4を阻害する最初の抗体であるイピリムマブが認可されました。 その後、PD1（ペムブロリズマブ、ニボルマブ）、PDL1（アテゾリズマブ、デュルバルマブ）を標的とするモノクローナル抗体が急速に開発されました。 抗PD1/PDL1抗体は、最も広く処方されている抗がん剤治療法の一つとなっています。 T細胞標的免疫調節薬は、現在、約50種類のがん種に対して、ファーストラインまたはセカンドラインとして、単剤または化学療法との併用で使用されています。
しかし、10年前、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の時代が来る直前、固形がんの免疫療法は厳しい状況にありました。 インターロイキン-2やα-インターフェロンなどの免疫サイトカインに基づいており、効果は乏しく、毒性も強かったのです。 臨床研究では、様々な種類のがんワクチンが試されたが、ほとんど効果がなかった2。 国際的な腫瘍学会では、標的療法に関するセッションが盛んに行われる一方で、免疫療法の参加者は少なく、縮小傾向にあった。 しかし、ICI免疫療法の最初の成功の後、今日まで状況は逆転し、免疫療法はこの分野をリードし、2018年のノーベル医学賞がICIベースの免疫療法の概念の起源となった2人の免疫学者、James AllisonとTasuku Honjoに帰属することが示すように、免疫学者はがん研究において大きな影響力を取り戻したのです3。
がん管理の根本的に新しいビジョン
がん治療の場におけるこの栄誉は、ICIの効果が実証された最初の疾患である転移性メラノーマなどの特定の攻撃的ながんの治療において、ICIがもたらした計り知れない臨床的進歩のおかげで、疑いなく十分にふさわしいものです4,5。 ICI免疫療法は、一部の患者さんにおいて顕著な効果を示しただけでなく、様々な点でがん治療分野に革命をもたらしました。 それは、医師が治療効果を評価し、有害事象を管理する方法を変えたことである。
実際、宿主免疫系の活性化によるがんの破壊に依存する免疫療法の成功は、がんをより完全に捉えることにつながった。 現在では、標的とするがん細胞だけでなく、がんの免疫環境も考慮されるようになりました。 私たちは、培養したがん細胞株や免疫不全動物を用いて行われる通常の抗がん剤の前臨床試験には、ほとんど関連性がないことを十分認識しています。 後者は、免疫系を完全に見落としているのです。
現在、トランスレーショナルリサーチや臨床研究のための新しいツールとして、腫瘍浸潤T細胞の存在や活性化状態、免疫チェックポイントPDL1の発現、腫瘍変異負荷（TMB）6などの免疫パラメータが使用されています。 興味深いことに、TMBは腫瘍DNAメガベースあたりの非同義体細胞突然変異の比率を表し、歴史的に細胞毒性療法や標的治療に対する抵抗性とほとんど関連していた。 一方、ICI免疫療法では、高度に変異した腫瘍に由来する複数のネオアンチゲンが存在する可能性が、奏効に有利な因子となるようです7。 このため、タバコによる遺伝的体細胞変異が多い喫煙者の肺がんは、非喫煙者のTMBの低い肺がんよりも免疫療法によく反応するのである7。 TMBの高さと免疫療法への反応性の相関から、ミスマッチDNA修復欠損（マイクロサテライト不安定性）に関連する高変異がんに対して抗PD1薬が認可されるに至った8。
ICI免疫療法は、転移巣の大きさが最初に増大した後でも、遅延した腫瘍反応を引き起こす可能性があります。 このような擬似的な進行は、免疫療法の効果の遅れ、または一過性の腫瘍サイズの増加をもたらす最初の免疫細胞の徴集に起因する可能性があります。 このように、化学療法や標的治療に対する反応をモニターするために日常的に適用されている標準的な放射線評価基準（RECIST-1.1）は、これらの新しい反応の速度論には適応していない。 腫瘍の増加を確認または否定するための遅延時間の延長を含む評価基準の新しいガイドラインは、iRECIST（immune RECIST）評価システムに取り入れられています9。
また、ICIを評価する臨床試験の主要なエンドポイントを変更する必要があります。 ICIの有用性は、無増悪生存期間中央値、奏効率、ハザード比（HR）などの古典的なエンドポイントでは適切に捉えられません。なぜなら、ICIは長期生存者の割合（プラトーまたは曲線の尾部）が変動する遅延効果を持つ可能性があるからです。
もう一つの大きな変化は、免疫療法に関連する有害事象の種類に関連しています11。
もう一つの大きな変化は、免疫療法に伴う有害事象の種類に関連しています11。当然のことながら、それらはこれまでの治療、細胞毒性療法や標的療法に伴うものとは根本的に異なっています。 ICIの作用機序は、免疫活性化の生理的ブレーキを阻害することにあるため、しばしば標的外作用が起こり、様々な臓器や組織に免疫介在性の炎症が引き起こされるのである。 免疫介在性または免疫関連と呼ばれる、広範かつ全く新しい異所性作用の登録は、自己免疫疾患、例えば自己免疫性甲状腺炎のように見えることがあり、最終的に永久的な甲状腺機能低下症や炎症性腸疾患を引き起こすことがあります。 特に抗CTLA抗体と抗PD1抗体を併用した場合、グレード3-5の有害事象が最大で60%発生し、時に重篤となる可能性があります。 稀ではありますが、心筋炎、脳炎、急性下疳などの重篤な医原性事象が容易に診断されず、高用量のステロイドやより強力な免疫抑制剤で治療されない場合、ICI関連の死亡が発生することがあります12。
治癒への希望、しかし少数の患者
ICIの最も印象的な成功の1つは、治療中止にもかかわらず長期にわたる寛解であり、一部の患者には治癒への大きな希望となっています13。 これは特に、目に見える転移がすべて完全に消失する完全寛解を達成したメラノーマの患者さんにおいてよく立証されています。 これは、抗CTLA-4抗体と併用または非併用で抗PD1抗体による治療を受けたメラノーマ患者の約20％が経験していることです。 このような患者さんでは、少なくとも6カ月間の治療後、治療を中止することが広く受け入れられています。なぜなら、現在可能な5年間の追跡調査では、再発のリスクは10％未満と推定されるからです13。 このような長期間の完全寛解は、ICIの時代以前には全く想像もできないことであった。 しかし、すべてのがん種がメラノーマほど反応するわけではなく、治療中止の可能性に関するデータは他のがん種では成熟していません。
それでもICI開発の分野をリードするメラノーマでは、抗PD1による1年間の補助療法が、局所リンパ節転移（ステージ3）の外科的切除後の再発リスクを減少することが明らかになりました14,15。 肺がんなどの他のがん種では、現在、ICIがアジュバント療法として評価されています。 患者さんや医師にとって大きな変化は、有害事象の影響が、転移性がん患者や再発リスク低減を目的としたアジュバント治療を受けている患者さんで同様ではないことに起因しています。 後者の場合、重篤な副作用や永続的な副作用を引き起こす可能性があるため、慎重に評価する必要があります。 例えば、抗PD1抗体治療を受けた患者の最大10％に生じる甲状腺機能低下症のリスクは、転移性疾患の状況では許容範囲であると考えられています。
がん免疫療法に対する患者の態度は、通常、むしろ肯定的です。
患者さんのがん免疫療法に対する考え方は、どちらかというと前向きです。
このような治療方針が支持されていることから、患者はより積極的に治療に参加することができ、少なくとも治療開始の段階では患者と医師の間の交流が促進されると思われます。
1つの逆効果は、免疫療法が自らの成功の犠牲になっていることです。患者や一般の人々にとってこの治療戦略の魅力は、単純化され装飾されたメディア報道によって強化され、非常に大きな期待を抱かせることになりましたが、ICI治療がその期待に応えられず、深い失望を感じる患者（彼らはまだ多数派です）がいることです。