要旨
ツェツェバエが媒介するヒトアフリカトリパノソーマ症（HAT）は、1世紀以上にわたる研究にもかかわらず、依然として公衆衛生上の問題であり続けている。 本疾患には，慢性型ガンビエンセと急性型ローデシエンセHATの2種類が存在する。 ハエの生息数や分布は、土地利用形態や気候の変化の影響を受けている。 しかし、病気の感染はまだ続いている。 ここでは、HAT の生態疫学のいくつかの側面について、蔓延パターンの変化と感染サイクルの維持、および疾患とベクター制御における新たな選択肢との関連で概説する。 はじめに
アフリカトリパノソーマ症は、無視された熱帯病の多様な範囲の一つである。 トリパノソーマ症の原因であるトリパノソーマは、ツェツェバエ（Glossina sp.）が主な媒介者である。 この病気は、人間と家畜の両方に感染します。 ヒトの場合、睡眠病またはヒトアフリカトリパノソーマ症（HAT）と呼ばれ、家畜の場合、ナガナまたはアフリカ動物トリパノソーマ症（AAT）と呼ばれる。 AATは、ツェツェバエとこの病気の常在国とされるサハラ以南のアフリカ38カ国のほとんどで蔓延しており、農業生産を制限する大きな要因となっていると考えられています。 一方、HATは非常に局所的な疾患として発生している。 David BruceがツェツェバエとHATの関係を初めて報告して以来、この病気とその媒介生物は科学的に高い関心を集めてきた。 それにもかかわらず、トリパノソーマ症は、家畜を中心とした農村の生活に対する制約であり続け、致命的な人間の病気となる可能性があります。
2 睡眠症候群の疫学
睡眠症候群には、病因、疫学、臨床症状、治療法の違いがある、2 つの異なる形態があります。 トリパノソーマ・ブルセイガンビエンセ（Trypanosoma brucei gambiense：gHAT）による慢性人為感染型は、西アフリカと中央アフリカの24カ国で発生し、報告例の約98%を占めている（WHO Technical Report 2012）。 コンゴ民主共和国（DRC）が引き続き最も多くのgHAT患者を報告しており、2012年に報告された風土病患者の84％を占めています。 T. b. rhodesienseによって引き起こされるこの病気の急性人獣共通感染症型は、rhodesiense-HAT（rHAT）と呼ばれ、東部および南部アフリカの13カ国で確認されています。 報告されているHAT患者のうち、T. b. rhodesienseに起因するものは2％未満である。 ウガンダは、rHATとgHATの両方が存在する唯一の国という特徴があります。しかし、2つの疾患の発生地は空間的に異なっており、2つの疾患ゾーンの収束はまだ確認されていません
2.1. 病気の感染サイクル
ガンビエンセHAT（gHAT）の感染サイクルは、ヒト-ハエ-ヒトと考えるのが最も一般的である。 ベクターが存在すれば、ヒトでのgHATの感染期間が長いので、感染サイクルを維持するのに十分であると考えられているのである。 これが、従来のgHAT対策であるscreen-and-treatアプローチの基本となっています。 gHATの疫学において、動物のリザーバーの可能性が示唆されているが、疾患伝播への寄与はまだ不明である。 実際、gHATの発生地で行われた調査では、家畜や野生動物にT. b. gambienseの感染が全くないか、あってもごくわずかであることが示されている。 さらに、動物を対象とした介入に頼ることなく、ヒトのリザーバーの治療のみで、T. b. gambienseの感染を局所的に排除することが可能である。 しかし、このサイクルに動物が関与していることを完全に否定することはできない。
一方、rHATの感染は、家畜と野生動物からなる脊椎動物のリザーバーの存在に依存しており、そのサイクルは通常、動物-ツェツェ-動物-ヒトとなっています。 しかし、感染者数が比較的多い流行期には、ヒト-ツェツェ-ヒトという感染経路をたどることもある。 アフリカ東部および南部では、保護区に生息する多数の野生動物が、病気のリザーバーを維持する役割を果たしている。 その結果、ゲームパークや保護区の周辺で感染する人もいます。 1990年から2007年の間に、ケニア、マラウイ、タンザニア、ウガンダ、ザンビア、ジンバブエのゲームパークでツェツェに刺されたと推定される観光客を中心に、49人の非定常感染者が記録されている（総説あり）。 これらのゲームパークでは野生動物が主要なレザボアであるが、調査によりヒト感染性トリパノソーマの感染率や寄生虫レベルは低いことが明らかにされている。 例えば、ザンビアのルアングワ渓谷で行われた最近の研究では、調査した野生動物のT. b. rhodesiense感染率は0.5%（）とわずかであった。 流行地では家畜のT. b. rhodesiense感染率は低いのですが、これが病気の再燃を引き起こすのに十分なのです。 ウガンダ北部での HAT の発生は、再繁殖プログラムにおいて、南部の流行地域から感染牛を導入したことに関連しており、人獣共通感染症の影響を軽減する上で獣医学的政策が重要な役割を果たすことを強調しています。 報告された症例数の傾向
睡眠病の発生率は年々減少しており、2000年に報告された約26,000症例から、2012年には8,000症例未満に減少しています。 特に、この期間にWHOに報告されたgHATとrHATの症例数は、それぞれ75.9%と87.9%減少している。 この減少は、症例発見と治療、ベクター管理の改善に起因するものです。 このように発症が減少したにもかかわらず，150万km2にわたって分布する最大7000万人が，依然としてこの病気に感染する危険にさらされていると推定される
2.3. 土地利用と気候の変化が病気のリスクと発生率に及ぼす影響
サハラ以南のアフリカの多くの地域で人口レベルが上昇し、土地の圧力が高まり、ツェツェが蔓延する辺境地に多くの人々が押し出されています。 この移民は、2つの結果のうちの1つをもたらした。 (i) ツェツェの生息地をなくし、その結果ツェツェバエがいなくなり、この病気は明らかになくなった、または (ii) ヒトとハエの接触が増え、トリパノソーマ症に感染するリスクが高くなった、である。 シミュレーションモデルでは、人口増加によりサバンナや森林のツェツェが減少し、東部および南部アフリカでは絶滅の可能性が示唆されている。 これらの地域では、ツェツェの個体群は個別の生息地に限定されており、ゲームパークや保護区などの野生動物保護地域とその周辺に多く生息している。 このような保護区は、ツェツェの生存に適した環境を提供し、繁殖地としても機能している。
トリパノソーマ症を含む媒介性疾患の伝播は、環境の影響を受け、その環境の変化は疾患に影響を与え、それゆえ健康や経済に影響を与える可能性があります。 伝統的なHATの発生地では、環境と生物学的条件が、ベクター、宿主、寄生虫の共存と相互作用に理想的であるため、病気の伝播が起こるのである。 降雨量や気温の長期的な変化など、ツェツェバエ成虫の休息場所に影響を与える要因は、トリパノソーマ症の疫学と伝播に大きな影響を与える可能性があります。 ブルキナファソとマリでは、降雨量の減少と人間密度の増加が、以前から報告されていたツェツェの生息域の縮小に関与しているとされている。
風景の特徴、家畜と人間の移動は、ハエの存在、密度、分散に影響を与えるため、すべてHAT発症の重要な予測因子である。 社会的、文化的、経済的な要因もまた、病気の発症の結果に影響を与えます。 ケニアとウガンダの国境にある隣接した4つの病巣におけるHATの社会経済的・文化的決定要因の比較分析では、ツェツェとその制御に関する知識、文化、農法、人口動態と社会経済的変数が、景観の特徴よりもHATの発生をよく説明すると結論づけている 。 これらの社会文化的慣習は、特に中央アフリカのGHAT病巣において、都市のヘルスセンターに睡眠病患者が出頭する現象の説明にも使用できるかもしれない。 HAT患者の約90％がG. fuscipes亜種と推定されるPalpalisグループのツェツェは、かなり保全された水辺の環境に生息している。 このグループのハエは、キンシャサ、リーブルビル、ボノン、バンギといった都市周辺の郊外を含む、都市近郊の生息地に適応し、容易にコロニーを形成することができる。 これらの病巣は「都市症状を伴う農村病巣」と呼ばれており、通常、感染は市街地では発生しませんが、人々がツェツェに感染した都市の周辺に出かける際に感染します
3. ヒト感染性トリパノソーマのベクターとしてのツェツェバエ
ツェツェバエは、生息する環境に応じて、川沿い（palpalis）、サバンナ（morsitans）、森林に生息するツェツェ（fusca）の3つの主なサブグループに分類されます。 すべてのツェツェ類は、ヒトに感染するトリパノソーマを媒介することが可能である。 しかし、HATの感染に関与する主な種は、パルパリスグループのツェツェ類、特にG. palpalis sppとG. fuscipes sppである。睡魔は、地理的に区切られた「foci」と呼ばれるゾーンで発生する。 このような病巣には同系統の種が蔓延していることが多く、1つの種が優勢である。 ハエは、家畜、野生動物、人間などの宿主から血流寄生虫を拾ってきます。 媒介能力とは、特定のハエ種がトリパノソーマを獲得し、成熟させ、媒介する生得的な能力のことである。 同じ生息地に生息する異なるツェツェの種は、しばしばヒト感染性トリパノソーマに対する媒介能力が異なる。 このため、同所的に生息するツェツェの感染率を測定し、どの種が病気の伝播に重要な役割を果たしているかを特定することが重要である。 このようなデータは、防除のための介入策を決定するための情報として利用することができます。 さらに、感染率データは、感染ダイナミクスをよりよく理解し、時空間的なトレンドを検出するのに役立つ。 しかし、自然界では、寄生虫学的手法（解剖や顕微鏡）で検出されるツェツェバエのヒト感染性トリパノソーマの有病率は、活動的な病巣であっても非常に低いことが多いのです。 古典的な解剖・顕微鏡検査法は、労働集約的ではあるが、野外での感染率を測定するための唯一の手段であると考えられる。 T. bruceiの感染は、唾液腺にトリパノソームが存在するかどうかで判断することができる。 しかし、この方法は熟練した技術者を必要とし、診断の感度が低いという欠点がある。 多くの場合、動物やヒトに感染しているという証拠があるにもかかわらず、流行状況や風土病の状況において解剖結果はあまり変わらず、1％未満であることが多い。 PCR 技術は、 病原虫の DNA を検出するために頻繁に使用されています。 しかし、寄生虫 DNA の存在は、成熟した感染症の存在を示すものではないので、リスクの直接的な指標とはなりません。 多くの場合、PCR は解剖の結果と比べてハエの感染を誤解させるほど過大評価する。 これは、PCRがトリパノソーマDNAを検出するため、ハエにおける活発な伝達性感染と最近の感染性飼料を区別できないからである。 したがって、有病率と疾患リスクを関連付けるための新しい方法の開発と使用が必要です。
4. 疾患およびベクター制御における新たな選択肢
その制御および／または根絶に向けてかなりの投資にもかかわらず、ツェツェおよびトリパノソーマ症は依然として大きな公衆衛生問題であることに変わりはないのです。 睡眠病の制御は、疾病制御とベクター制御という2つの重要な側面にかかっている。 この2つの側面に対する最近の、そして現在進行中の改善は、WHOの疾病撲滅目標の達成に寄与しています
4.1. HAT診断と治療の国家プライマリーヘルスケアシステムへの統合
スーダン、アンゴラ、コンゴ民主共和国などの国における睡眠病の復活は、リスク状況への人口の大量移動と、従来の政府支援と疾病管理システムの崩壊をもたらした政治と内乱に起因しています。 これらの国の多くでは、疾病の監視と制御の活動は、非政府援助機関を含む海外からの援助に大きく依存している。 海外からの援助が減少または停止すると、防疫活動に影響を及ぼし、病気の再燃につながる可能性があります。 コンゴ民主共和国の場合、1990年にベルギーの二国間援助による監視・治療活動が停止された後、患者数が急激に増加した（年間25,000人に達する）。 しかし、1998年に二国間援助が再開され、大規模な検診と治療プログラムが継続されるようになると、この傾向は逆転しました。 HAT対策における海外援助への依存を減らすため、流行国は対策プロセスのオーナーシップを持つよう奨励・支援されています。 これに向けて、政府のプライマリーヘルスケアセンターにおける病気の診断と治療活動の統合に向けた取り組みが行われている。 改善された診断ツール
流行国における改善された診断ツールの開発と日常的な適用に向けても、実質的な進展があった。 例えば、発光ダイオード蛍光顕微鏡、LAMP（Loop-Mediated Isothermal Amplification）技術、および個々の迅速診断テスト（RDTs）は、現在ポイントオブケア検査として日常的に使用するための評価中である。 さらに、gHATの治療期間を短縮するための新しいアルゴリズムが開発され、外部への感染の可能性を効果的に低減しています。 HATの制圧に向けたもう一つの進展は、HATの疾病分布図の作成です。この疾病の局所的な性質を利用し、疾病管理、研究、アドボカシーに不可欠なツールとして、村レベルのHAT分布図を総合的に作成しました。 HATアトラスは、防疫活動の計画やモニタリング、疫学的傾向の評価、研究活動など、情報に基づいた意思決定への貴重な貢献となります。
人獣共通感染症である rHAT の制御において、ツェツェの制御が中心的な役割を果たすことは、長い間広く受け入れられてきました。 しかし、疫学者は現在、gHAT の管理にも媒介生物の管理が必要であることを認めている。 実際、マンドゥール（チャド）、ウガンダ北西部、ボファ（ギニア）など、いくつかのgHAT拠点において、医療介入（スクリーニングと治療）と共にベクターコントロール戦略を実施した結果、新しい患者の発生率が大幅に減少した。 ベクターコントロールの必要性は、gHAT感染が慢性的であることも裏付けています。ある症例では、初感染から29年も経ってから発症したと報告されています。 ベクターが存在する場合、このような無症候性キャリアは、病気の伝播において重要な役割を果たす可能性があります。 gHATの感染に関与する河川ツェツェに対する効率的で費用対効果の高い防除手段の探索は、かなり進んでいる。 この探索は、いわゆる「小さな標的」の開発という形で結実した。 この殺虫剤処理されたターゲットは、従来の1×1mのターゲットよりはるかに小さい（25cm×50cm）。 その大きさにもかかわらず、タイニーターゲットは河川性ツェツェ類、特にG. fuscipes spp.とG. palpalis spp.の防除に非常に有効であることが証明されている。 さらに、サイズが小さいため、含浸や材料にかかるコストが大幅に削減される。 また、軽量であるため、徒歩や自転車、バイクなどで容易に展開することができる。 さらに、小さなターゲットを川を移動するピローグに取り付ければ、ツェツェの密度を減らすのに効果的であることが証明されている。 このような新しい制御ツールの開発と、既存のモデルの標準化は、ツェツェ管理のための費用対効果の高い装置の特定につながるでしょう。 HAT制御における「ワンヘルス」コンセプトの採用
HATとAATの両方の制御に同時に取り組むために、学際的な研究と行動を用いる統合戦略がますます促進されている。 人獣共通感染症を媒介する獣医学的に重要な害虫を制御するこのアプローチは、単一の媒介制御技術が 2 つの疾患の感染リスクを軽減するという、「ワンヘルス」コンセプトの一例である。 実際、WHOはrHATのサーベイランスと防除を「ワンヘルス」アプローチで獣医学的サービスと連携させることを特に推奨しています。 今日、この戦略はgHATとrHATの両方の病巣に広く適用され、ツェツェの密度を減らし、それによって人間とツェツェの接触を減らし、AATとHATの両方の同時制御が病気の発生に大きな影響を与えることが証明されています
4.5. 保護地域におけるベクターコントロール
東部および南部アフリカでは、ツェツェバエの分布はゲームパークや保護区のような保護地域にますます限定されてきています。 これらの公園は、その適切な植生被覆と利用可能な宿主種の配列により、ツェツェの繁殖地として機能し、現在の多くのローデシア病巣はゲームパークに関連している。 このような状況により、観光客やゲームパークのスタッフの間でrHAT感染のリスクと発生率が増加しており、ゲームパークでのツェツェ対策を実施せざるを得ない国も出てきています。 野生動物当局は、ツェツェ防除の専門家と協力し、空中散布、含浸トラップの設置、ターゲット／スクリーン、公園出口での車両への散布など、人とハエの接触を減らすための対策を実施している。 このような介入は、長期間にわたって持続すれば成功する可能性があり、したがって、推進されるべきです。 パラトランスジェニックアプローチを用いた将来の制御オプション
HAT制御におけるベクター管理へのもう一つの発展は、遺伝子組み換えの分野からもたらされます。 節足動物の研究により、病原体の抑制に関与する共生体の存在が明らかになり、病原体の感染を阻止するように設計された外来タンパク質を発現するように操作することができるようになった。 この戦略はパラトランスジェネシスとして知られ、昆虫が媒介するさまざまな動物やヒトの病気と闘うために開発・提案されてきた。 このパラトランスジェニック法は、ツェツェのトリパノソーマの生存、発育、成熟を阻害し、アフリカ睡眠病の伝播を妨害する戦略として提案されている。 ツェツェの共生生物であるS. glossinidiusは、少なくともいくつかのハエの種において、媒介能力に影響を与えることが示されている。 このため、この細菌は、ハエにおけるトリパノソーマの発生を制御するための生体内薬物送達手段としての可能性があると考えられている。 S. glossinidiusのin vitro培養が可能になったことで、Sodalisに外来産物を導入・発現させ、その後、宿主昆虫に導入する遺伝子形質転換システムの開発が可能になった … ベルギーの研究者たちは、血流寄生虫を特異的に標的とする抗トリパノソーマ遺伝子を発現するよう、ソダリスを遺伝子操作で改変することに成功した。 これは、ソーダレス菌が、活性・機能・寄生虫標的化合物を十分な量発現・放出できることを示す概念実証である。 この発見は、ツェツェ感染性トリパノソーマ症との闘いにおいて、有望な手段を提供するものです。 今後の展望
100年以上にわたるツェツェとトリパノソーマ症の研究の後、この病気の予後は依然として曖昧なままです。 ベクターの根絶は、持続的な統合的アプローチでも不可能かもしれないが、高い抑制レベルを維持するには十分かもしれない、という考えが有力である 。 また、T. brucei rhodesienseは人獣共通感染症として広範囲に分布しているため、根絶は困難と考えられている。 従って、今後の防疫研究は、ベクターコントロール法の改善、費用対効果の高い疾患サーベイランス、症例の早期発見と治療などに重点を置く必要があります。 しかし、いくつかの展望は概して肯定的です。 WHOは、HATを「顧みられない熱帯病（Eradication, Elimination, and Control of Neglected Tropical Diseases）」のロードマップに含め、2020年までに公衆衛生問題としてのHATを撲滅する目標を掲げており、少なくとも流行地の90％において新規患者数が住民1万人未満になると予想されています。 ツェツェとHATに関する蓄積されたすべての科学的知識を研究室から現場に移すことが、効果的な診断、治療、ベクターコントロールの介入につながると主張されている。
利益相反
著者らは、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言します。
謝辞
著者らは、この論文の出版を許可したKALROの所長に謝意を表します。