1. Erkシグナル伝達の概要
細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）経路は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）シグナル伝達経路の主要シグナルカセットの1つである。 ERKカスケードは、成長因子、ホルモン、また細胞ストレスを含む様々な細胞外物質によって活性化され、主に増殖と分化を含む細胞プロセスを誘導するが、条件によってはストレス応答なども誘導する。 MAPK/ERKキナーゼ（MEKK）構成因子MEK1/2の2つのセリン残基をリン酸化するRafファミリーメンバーRaf-1、A-Raf、B-Rafが主な構成因子であり、MAPK/ERKキナーゼ（MEK）構成因子MEK1/2は、Raf-1/A-Rafのリン酸化を受け持つ。 ERK1/2は、下流のエフェクターを刺激する役割を担っており、その多くは転写因子である。 主要な転写因子の1つがcyclic AMP response element-binding protein (CREB)である。
このERK経路は、多数の細胞プロセスの制御に寄与している。
– T細胞の活性化などの細胞増殖の制御
– 長時間シナプス可塑性などのシナプス可塑性
– ERK経路は多くの細胞プロセスの制御に寄与しています。海馬ニューロンにおけるLTP（term potentiation）
-血管新生における内皮細胞の増殖
-転写因子p53のリン酸化
-ERKシグナル経路の改変は多嚢胞性腎臓病の発症に寄与する可能性
-マスト細胞におけるPLA2（phospholipase A2）の活性化
。
2.Erkシグナルカスケード
ERK1/2カスケードの活性化は、ほとんどが受容体Trキナーゼ（RTK）、Gタンパク質結合受容体（GPCR）、イオンチャネルなどの膜受容体で開始される。 これらの受容体は、アダプタータンパク質（例：Grb2）や交換因子（例：SOS）を動員してシグナルを伝達し、その結果、細胞膜や他のオルガネラの膜でRasの活性化が誘導される。 活性化されたGTP結合Rasは、このカスケードのMAP3Kレベルにおいて、Raf-1、B-Raf、A-Raf（Rafs）というタンパク質キナーゼを活性化することにより、シグナルを伝達する。 この活性化は、Rafを膜に呼び寄せ、そこでリン酸化し、活性化することによって起こる。 MOSはERKカスケードのもう一つのMAP3Kであるが、異なる制御様式により主に生殖器系で作用する。 MAP3Kレベルから、シグナルはMAPKKの構成要素を介してカスケードの下方に伝達される。 MEK1/2。 MEK1/2は、MAPKKの活性化ループにあるSer-Xaa-Ala-Xaa-Ser/Thrモチーフでセリンリン酸化されることにより活性化される。 このことは、MEK1/2がERK1/2カスケードの特異性を決定する役割を担っていることを示唆している。 MEK1/2は、ERK1/2のThrおよびTyr残基の両方をリン酸化することができる唯一の二重特異性プロテインキナーゼであり、MEK1/2はERK1/2カスケードの特異性を決定する役割を担っていると考えられる。 ERK1/2の基質は、現在までに約200種類同定されている。 それらは、細胞質（例えば、PLA2 RSK）、または転位により、Elk1、c-Fos、およびc-Junなどの転写因子を含む核内の基質である。
– MAP3K-Raf 1
Raf-1はカスケードのMAP3Kレベルにおける成長因子シグナル伝達分子の中で最も研究が進んでいる分子である。
– MAP3K-Raf 1
Raf-1は、MAP3Kレベルの成長因子シグナル伝達分子として最もよく研究されている分子で、70-75kDaのタンパク質セリン／スレオニンキナーゼであり、分子のCOOH末端半分にキナーゼドメイン、残りに制御ドメインが存在する。 Raf-1は、様々なマイトジェンによって刺激されると、2-3mm以内に一過性の活性化を起こす。 Raf-1の活性化機構については、過去数年にわたり盛んに研究されてきた。
– MAPKK-MEK1/2
MEKは進化的に保存されたタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのファミリーを構成し、現在までに3つの相同性の高い（85％）ほ乳類アイソフォームを含んでいる。 MEK-1の活性化のメカニズムは、セリン残基のリン酸化のみであり、リン酸化ペプチドマップにより決定されるように、MEKK、Raf-1、または自己リン酸化のいずれによってリン酸化されても類似しているようである。 MAPKK（MEK）は下流の構成要素であるERK-1とERK-2に対して高い特異性を持っている。 さらに、MAPKKは基質の変性体もERKのリン酸化部位を含むペプチドも認識できず、この酵素はネイティブな形態のMAPKを必要とすることがわかった。
– MAPK-ERK-1/2
ERK-1とERK-2はその高い類似性のために、通常は機能的に重複するとみなされている。 ERK-1および-2がこれら両方の調節残基でリン酸化される主な上流メカニズムは、MEKによるそれらのリン酸化である。 ERKは、その基質認識の性質がかなり広いため、活性化後に多くのタンパク質をリン酸化することができる。
3.Erk経路の下流シグナル
-細胞増殖
活性化したERK1/2はRSKをリン酸化し、RSKもERKも核に移動してCREB、Fos、Elk-1などの複数の転写因子を活性化し、最終的にエフェクター蛋白質の合成と細胞増殖・生存の変化が引き起こされる。 CREB (cAMP response element-binding protein) は、遺伝子の転写を10倍以上促進することができる細胞内転写因子である。c-fosは380アミノ酸からなるタンパク質で、二量化とDNA結合のための基本ロイシンジッパー領域とC末端のトランスアクティベートドメインを持つ。 ETSドメイン含有タンパク質（Elk-1）は、ヒトではELK1遺伝子によってコードされているタンパク質である。
-発がん
ERK1/2の活性化は、BimとBidをリン酸化し、Bimのプロテアソーム分解とBadのリンソセリン結合タンパク質への隔離を引き起こし、それによってアポトーシスを阻害することにより、形質転換と腫瘍形成を促進させる。 別の経路では、ERK1/2の活性化がFOXO3aを294番、344番、425番セルにリン酸化し、FOXO3a-MDM2相互作用を促進させる。
-発生と分化
Ras/Raf/MAPキナーゼ経路を活性化する受容体チロシンキナーゼによるシグナル伝達は、多くの種類の細胞の発生と分化を制御しています。
-細胞周期
Cdc25はCdk活性部位の残基からリン酸を除去することにより、サイクリン依存性キナーゼを活性化する。 G1期からS期、G2期からM期への移行を制御することが知られている。
4.Erkシグナルの制御
Erkシグナルの制御は、細胞の正常な機能を維持するために非常に重要である。
Erkシグナル経路の制御には、フィードバックループによる制御、アップストリームとダウンストリームによる足場、ホスファターゼによる制御、Erkシグナル経路の阻害剤など、複数の制御戦略がある。 MEKは1つの標的であり、ERKがMEK1/2のThr292およびThr212でリン酸化することによって阻害することができる。 リン酸化は、PAK1によるMEK活性のさらなる亢進を防ぎ、それによってERKの活性化を低下させる。 ERKによるRafの複数の部位でのリン酸化は、第2の可能なフィードバックループ機構を提供する。 これらの部位の過剰なリン酸化は、RafとRas GTPaseの相互作用を妨げ、リン酸化酵素PP2Aによる脱リン酸化を促進する。 ERKによるリン酸化酵素の活性化あるいは転写のアップレギュレーションは、別のネガティブフィードバック機構である。
-上流と下流の足場制御
足場タンパク質は、シグナル伝達経路の2つ以上の構成要素を結合して近接させ、それによってそれらの機能的相互作用を促進させるものである。 また、足場は、これらの多酵素シグナル伝達モジュールを異なる細胞部位に標的化し、それによってダウンストリーム基質の特定のサブセットのリン酸化を促進することができる。
-リン酸化酵素と阻害剤
MAPK経路の活性は、上流のキナーゼと阻害性のリン酸化酵素の競合作用によって決定される。 MAPK経路は、いくつかのホスファターゼによってその構成要素が脱リン酸化されることによって終了する。 PP2AやPP2Caなどのセリン・スレオニンホスファターゼ、PTP-SLやHePTPなどのチロシンホスファターゼは、MAPKを不活性化することが分かっている
図1． Erkシグナル伝達経路の制御
5． 疾患との関係
細胞増殖、分化、生存または死などの重要な細胞活動において重要な役割を果たすMAPKシグナル伝達経路は、多くのヒト疾患の病因に関与していると考えられてきた。
-アルツハイマー病
アルツハイマー病（AD）は、アミロイドβ（Aβ）を含む老人斑と微小管関連タンパク質タウを含む神経原線維絡まりの両方が脳内で形成されることによって起こると考えられている、認知および記憶機能障害を特徴とする神経変性疾患である。
-パーキンソン病
パーキンソン病は、2番目に多く見られる神経変性疾患です。 様々な観察から、MAPKシグナル伝達経路は、パーキンソン病の病因において、α-シヌクレイン凝集体またはパーキンもしくはDJ-1の機能欠損によって引き起こされる神経炎症反応および神経細胞死に寄与することが示唆されている。
-癌におけるMAPKシグナル伝達
MAPKシグナル伝達経路の構成要素の癌関連の突然変異の多くは、RasおよびB-Rafで発見されているが、これらはいずれもERKシグナル伝達経路に関与するものである。 ERKシグナル伝達経路は、腫瘍の発生のいくつかの段階において役割を担っている。 ミオシン軽鎖キナーゼ、カルパイン、focal adhesion kinase、paxillinなどのタンパク質がERKによってリン酸化されると、がん細胞の移動が促進される。 さらに、ERK1/2シグナルは、アポトーシス促進タンパク質BIMや抗アポトーシスタンパク質MCL-1などのBcl-2ファミリータンパク質の活性とレベルを制御し、それによってがん細胞の生存を促進する。
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