免疫学

サイトカインは、反応する標的細胞の膜上に存在する受容体を通じて様々な生物学的作用を発揮する。 これらの受容体は、細胞外ドメイン、細胞質ドメイン、および単一の膜貫通ドメインを持っている。 細胞外ドメインには保存されたアミノ酸配列のモチーフが存在し、これらのモチーフには4つの保存されたシステイン残基が含まれている。 また、2本のポリペプチド鎖が存在する。

サイトカインが結合する標的細胞の性質は、特異的な膜レセプターの存在によって決定される。 サイトカインとその受容体は互いに非常に高い親和性を示し、10-10から10-12Mの解離定数を持つ。この高い親和性のために、サイトカインはピコモル濃度で生物学的効果を発揮するのである。 サイトカインは、オートクライン作用、パラクライン作用、エンドクライン作用を示し、細胞間の情報伝達を媒介する。

サイトカインが受容体に結合すると、細胞性・液性免疫反応の発現、炎症反応の誘導、造血の調節、細胞増殖・分化の制御、創傷治癒の誘導などの生理反応が起こります。 その他、サイトカインは他のサイトカインの合成を誘導することが多く、後者のサイトカインが分泌した前者のサイトカインの活性に影響を与えるというカスケード的な活性を持つ。

サイトカインの末梢性炎症反応

炎症は、傷害、感染、アレルギーに対する身体の免疫的防御機構であり、白血球の移動と化学毒素の放出によって特徴づけられる。 急性炎症反応は、急速に発症し、持続時間が短いことが特徴である。 この反応は、血漿タンパク質のレベルの変化によって特徴づけられる急性期反応として知られる全身的な反応を伴います。 この種の反応では、TNF-α、IL-1、IL-6などのサイトカインの放出を伴う組織マクロファージの活性化が起こります。 これら3つのサイトカインは線維芽細胞や内皮細胞に作用して凝固を誘発し、細胞の血管透過性を高める。 TNF-αやIL-1によって、血管内皮細胞では接着分子の発現が亢進する。 IL-1は、リンパ球や単球に結合する接着分子、ICAM-1やVCAM-1の発現を促進する。 循環中の好中球、リンパ球、単球は接着分子を認識し、血管壁を通って組織腔に移動する。 TNF-αやIL-1はマクロファージや内皮細胞にも作用し、好中球の浸潤の原因となるIL-8の発現を誘導し、強力な化学走性因子でもある。 TNF-α、IL-1、IL-6は、ともに脳の視床下部に作用して発熱反応を引き起こし、これらのサイトカインの脳内濃度も上昇する。 TNF-αは、血管内皮細胞やマクロファージにも作用し、コロニー刺激因子（M-CSF、G-CSF、GM-CSF）の発現を誘導し、最後に造血を行い、この種の感染と戦うために必要な白血球の発現量を増加させる。 IFN-gやTNF-αは、抗原の長期持続によりTh1細胞から産生され、慢性的な炎症反応を引き起こす。 この慢性炎症反応の制御には、マクロファージが大きな役割を担っています。 IFN-gによるマクロファージの活性化は、クラスII MHC分子の発現量の増加、サイトカイン産生の増加、殺微生物活性の上昇を誘導する。 いったん活性化されたマクロファージは、効果的な抗原提示細胞として機能し、細胞内の病原体をより効果的に殺傷することができるようになる。 TNF-αは活性化したマクロファージが産生する主要なサイトカインであり、腫瘍細胞に対して直接的な細胞傷害作用を持つ。 マクロファージがIFN-gによって活性化されると、TNF-α遺伝子の転写が増加し、TNF-αmRNAの安定性が増加する。 これらの作用により、TNF-αの発現が増加し、IFN-gと相乗的に作用して、この種の反応が開始される。 この開始の結果として、ICAM-1、ELAM-1、クラスI MHCのような細胞間接着分子の発現が増加し、この慢性炎症反応の間に多数の細胞が動員されることになる。 気管支喘息は、気道の炎症性疾患であり、気管支の過敏性と可逆的な気道閉塞を伴います。 好酸球の流入やIgEの合成よりも、むしろT細胞由来のサイトカイン産生が、通常、気道の挙動変化に関係していることが研究で示されている 。 気道では、主にTh2サブタイプのCD4+ Th細胞の数が増加する。 Th2細胞は、IL-4、IL-5、IL-9およびIL-13の分泌によって特徴付けられる。 炎症性サイトカインであるTNF-αの発現が増加すると、炎症プロセスが促進され、疾患の重症化と関連することが知られています。 IL-4は喘息における重要なサイトカインであり、Th2細胞の分化とIgEの産生に関与している。 また、粘液産生細胞や線維芽細胞を刺激し、気道リモデリングの病態に関与している。 アトピー性喘息患者では、IL-4は気道の好酸球増多を誘導し、気管支の過敏性を引き起こす。 IL-5は、好酸球の産生、分化、成熟、活性化に関与する主要なサイトカインである。 気道の好酸球浸潤を誘導するために極めて重要である。 IL-13は、喘息患者の気道に増加し、IL-4と非常によく似た生物学的活性を持っている。 IL-4は、即時型アレルギー/過敏症反応に関与するIgE依存性のマスト細胞の活性化を誘導する。 喘息患者の肺では、IL-4は血管内皮の血管細胞接着分子（VCAM-1）を誘導することにより、細胞の炎症を促進します

ヒトの研究でも、喘息患者の気管支生検サンプルでIL-9の発現が増加していることが示されています。 In vitroのデータでは、IL-9は活性化T細胞の増殖を刺激し、B細胞からのIgEの生産を促進し、マスト細胞の増殖と分化を促進することが示されている。 TNF-αは、接着分子のアップレギュレーション、サイトカインやケモカインの合成を誘導することにより、白血球の動員を引き起こす。 喘息患者の喀痰およびBAL液には、TNF-αの上昇が検出されている。 TNF-αは、線維芽細胞や平滑筋細胞を刺激する可能性があり、気道リモデリングの病因に関与していることが示唆されている。 IL-10は、抗炎症サイトカインIL-1raの発現を増加させ、TNF-α、IL-1b、IL-6、IL-8などのサイトカインの炎症性機能を抑制する多面的なサイトカインである … 続きを読む つまり、コラーゲン合成や血管平滑筋の増殖を抑えることが示されているので、気道のリモデリング時に何らかの有益な効果をもたらすかもしれない。 IL-12 は、Th1 発達に必要な補酵素です。 主にTh1細胞の分化を制御する一方で、Th2細胞の増殖を抑制します。 IFN-gはTh1マーカーで、Th2細胞の分化を抑制する作用がある。

アレルギー性喘息におけるTh2サイトカインの多面的な活性について。 ナイーブT細胞がマクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞の存在下で抗原に出会うと、2型T-ヘルパー細胞の分泌を誘導する。 これらの活性化されたタイプ2 T-ヘルパー細胞は、IL-4、IL-5、IL-9、IL-13などのサイトカインの産生に影響を与える。 これらのサイトカインのうち、IL-4、IL-9、IL-13はBリンパ球に結合し、IgE抗体の発現を刺激する。 さらに、これらのIgE抗体は、標的マスト細胞上の高親和性IgE受容体であるFcεRIに結合する。 この高親和性IgE受容体は、スフィンゴシンキナーゼ依存的なカルシウムの動員により、ヒスタミン、プロスタグランジンD2、ロイコトリエンなどの炎症性メディエーターの放出とともに脱顆粒を起こし、これが平滑筋細胞に作用して気管支収縮を誘発させる。 一方、IL-5やIL-9は好酸球に作用して、その活性化、成熟、分化を引き起こし、最終的に組織障害を引き起こす。

慢性閉塞性肺疾患。 慢性閉塞性肺疾患：主にT細胞から放出されるサイトカインが炎症を指揮する。 COPD患者のBAL液では、IL-4の発現が増加している。 IL-4はTh0細胞からTh2細胞の分化に重要であり、アレルゲンに対する初期感作に重要である可能性がある。 IFN-gは炎症における主要なサイトカインであり、肺のTh1およびTc細胞の浸潤を、これらの細胞上のケモカイン受容体CXCR3の発現上昇とCCL9、CCL10、CCL11などのCXCR3活性化ケモカインの放出によって制御している。 IL-18の発現増加は、COPD患者の気道の肺胞マクロファージで起こり、病気の重症度と関連している。 喀痰やBAL液には炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-1b、IL-6の発現量が増加しています。 また、COPD患者の喀痰、BAL液、肺では、CCL2などのケモカインが上昇し、肺胞マクロファージ、T細胞、上皮細胞にも発現している。

HIV感染。 HIV感染により、in vitroおよびin vivoの両方でサイトカインプロファイルの調節異常が見られる。 免疫系の恒常性を制御する上で、サイトカインは重要な役割を担っている。 HIV感染時には、IL-2やIFN-gなどのTh1サイトカインの分泌が減少し、Th2サイトカインのIL-4、IL-10、炎症性サイトカインのIL-1、IL-6、IL-8、TNF-αなどの分泌が増加する。 さらに、TNF-α、TNF-b、IL-1、IL-6は、T細胞や単球由来マクロファージ（MDM）でのHIVの複製を刺激する。 このようなサイトカインの異常産生は、細胞を介した免疫力を低下させ、病気の発症に関与している。 IL-2、IL-7、IL-5はT細胞で、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）はMDMでHIVを刺激し、HIV-1を増加させる。 IFN-a、IFN-b、IL-16はHIVを抑制するサイトカインであり、T細胞とMDMでHIV-1の複製を抑制するが、IL-10とIL-13はMDMでのみHIV-1の複製を抑制する。 IFN-g、IL-4、GM-CSFは、HIV感染に対して抑制的な作用と刺激的な作用を示す二機能性サイトカインである

関節リウマチ。 関節リウマチ：関節のこわばり、痛み、左右対称の滑膜炎を伴う慢性的な自己免疫疾患です。 関節リウマチの滑膜の初期には、多くのサイトカインが関与しています。 リウマチの滑膜炎のメカニズムはまだ不明ですが、抗原特異的なメカニズムと非抗原特異的なメカニズムの両方が関与していると考えられています。 病態形成のプロセスは、MHC共有エピトープを持つHLA-DR4を発現する活性化T細胞によって開始される可能性がある。 その原因となるT細胞抗原は、ウイルスやバクテリアの産物など、複数存在する可能性があり、いまだ解明されていない。 刺激されたT細胞は自己抗原と交差反応を起こし、IFN-γなどのサイトカインの分泌や細胞同士の直接接触によりマクロファージを活性化させることがある。 非抗原特異的メカニズムによるリウマチ滑膜炎の開始は、滑膜線維芽細胞およびマクロファージからのTNF-αおよびGM-CSFのエピソード的放出を伴い、感染症、軽度の外傷、ワクチン接種、アレルギー反応、または局所的な免疫複合体の沈着によって誘導されることがある 。 樹状細胞は、これらのサイトカインによって強力な抗原提示細胞へと分化し、自己抗原を選択的に提示して特異的なT細胞応答を誘導することができる。

サイトカインは、血液から滑膜腔や組織への免疫・炎症細胞の移動によって特徴づけられるリウマチの滑膜炎の次の段階に関与しています。 TNF-αやIL-1、GM-CSFやIL-8は、活性化したマクロファージから、滑膜の毛細管後静脈の内皮細胞上の接着分子の発現を増加させる。 血中の有核細胞は、この刺激された内皮細胞に接着し、IL-8などのケモカインの影響を受けて滑膜に移動する。 IL-8は関節リウマチに関与する主要なケモカインであるが、関節リウマチ患者の滑液中にはMIP-1αやMCP-1のような他のケモカインも存在する。 リウマチ滑膜中のケモカインは、主にマクロファージと線維芽細胞に由来している。 これらの分子は、単球、T細胞、好中球をリウマチの滑膜に浸潤させ、他のサイトカインによって誘導される

脳内のサイトカイン。 正常なヒトの脳では、様々なサイトカインとその受容体が構成的に発現・分泌されており、そのレベルはアストロサイトやミクログリアにおいて変化することがあります。 しかし、ネズミでは、IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α受容体の最大密度は、海馬と視床下部で検出された。 年齢とともに、様々なサイトカインレベルがCNSで増加する。 神経学的に無傷の患者の脳では、加齢とともにIL-1の発現が増加し、ミクログリアの活性化が見られた。

サイトカイン、特に神経栄養因子（gp130）ファミリーは、神経上皮細胞や放射状グリア細胞の自己複製を制御しています。 脳内のこれらのサイトカインは、移動するニューロンの足場として、またすべてのマクログリア、ニューロン（アストロサイトおよびオリゴデンドロサイト）、および成体前駆細胞の前駆体として機能している。 橈骨グリア細胞は、まず神経細胞、次にグリア、そしてgp130を含む他のサイトカインを生じさせる。 骨形成タンパク質は、ニューロンからグリアが形成される際に大きな役割を果たす。 ケモカインは、新しく形成された神経細胞やグリアの移動の合図を与え、軸索の経路探索の調節因子である。

海馬のニューロンでは、TNFαがAMPA型グルタミン酸受容体（AMPAR）の表面発現を促進することにより、シナプスの強度を調節しています。 Cingolaniらは、TNFαがAMPAR上のβ3インテグリン発現のアップレギュレーションを含むプロセスを通じて、この効果を媒介することを実証しました。 多発性硬化症は、中枢神経系白質における自己免疫性神経変性疾患である。 神経変性は、白質にプラークを生成する脱髄の結果であり、この疾患の特徴的な病理学的所見である。 IL-6とIFN-γは、脳の白質で炎症反応を引き起こし、プラークの発生につながる。 IFN-γの投与は多発性硬化症を増悪させる。 IFN-γは、多発性硬化症患者の再発率を減少させることに穏やかに成功した、最も一般的な治療法です。 IFN-γはTh1細胞の代表的なサイトカインであり、多発性硬化症の悪化を誘発する可能性がある。 TGF-βは慢性期後半の炎症抑制に関与している可能性がある。 しかし、TGF-β1の活性化は、多発性硬化症の再発寛解の初期段階における炎症の亢進と関連している。 TNF-αの遮断は、再び多発性硬化症の悪化と関連する。 最近の研究では、IL-17が多発性硬化症の病巣に存在することが証明された。 さらに、IL-17とIL-22の受容体は、血液脳関門の内皮細胞にも存在する。

アルツハイマー病。 アルツハイマー病は、高齢者に発生する認知症の中で最も一般的なものである。 進行性の記憶障害、認知障害、人格の変化を特徴とする。 アルツハイマー病におけるサイトカインの役割については、現在も研究が進められています。 炎症性サイトカイン、特にIL-1αやIL-1βは、アルツハイマー病の患者の脳内で発見されています。 動物モデルでは、TGF-βシグナルが本疾患の発症に関与していることが明らかになった。 さらに、アルツハイマー病の動物モデルにおいて、TGF-βシグナル伝達の阻害が脳の炎症の抑制と関連していることが示されました。

線維症：間質性線維症は一般に、線維芽細胞の異常活性化と機能的に好ましくないコラーゲン性細胞外マトリックスの過剰蓄積によって特徴付けられます。 サイトカインは、コラーゲンやプロテオグリカンの細胞外マトリックス産生と沈着に関与する複数の遺伝子の発現を刺激する。 また、上皮細胞の増殖、移動、分化に影響を与える。 トランスフォーミング増殖因子は、ユビキタスサイトカインの一つであり、線維芽細胞の活性化、コラーゲンの過剰産生、組織の線維化に寄与している。 このコラーゲン基質は、TGF-βの存在下で、上皮細胞のアポトーシスをもたらす。 つまり、TGF-βは、ほとんどの上皮細胞や内皮細胞において、分化を促進しうる抗増殖作用を有しているのである。 したがって、TGF-ββは細胞外マトリックスによって制御されるprofibrotic growth factorの典型的な例である。 IL-23経路とTh細胞の誘導と制御は、尋常性乾癬と関節症性乾癬の病態に関与している。 乾癬の皮膚は、重度の炎症と過増殖、低分化のケラチノサイトによって特徴付けられる。 IL-17とIL-22は、ケラチノサイトと滑膜細胞の過増殖を引き起こし、皮膚と関節の両方で細胞増殖と炎症を引き起こします。 さらに、滑膜組織における疾患関連サイトカインは、骨浸食につながる破骨細胞の形成を促進する可能性もあります。

単球のTNF-αは、脳卒中および脳卒中に関連する感染症と独立して関連しています。

単球のTNF-αは、脳卒中や脳卒中に伴う感染症に関連している。 脳卒中関連感染は、コルチコイド、カテコールアミン、IL-10、不活性化単球の免疫抑制・抗炎症作用に起因すると考えられる。

HIV感染細胞によるIL-1β発現は、HIV脳炎の誘発の重要な要因の一つである可能性がある。 TNF-αやIL-1βなどのサイトカインは、中枢神経系に毒性を持ち、神経細胞死の誘導に関与していると考えられている。 HIV脳炎におけるサイトカインの放出は、主にマクロファージ/ミクログリア系が担っている。 さらに、非感染マクロファージ/ミクログリアや一部のアストロサイトはIL-1βやTNF-αを発現しており、これらはAIDS認知症（ADC）の病態に関与している可能性がある。

血管内皮増殖因子（VEGF）は、動脈硬化、敗血症、関節リウマチの炎症反応に重要な役割を果たします。 VEGFは、VEGF受容体2を介して、内皮細胞において炎症性サイトカインであるIL-6、IL-8、growth related oncogene-alphaの産生を優位に誘導することが知られています。

ヒ素症は、過角化症や皮膚癌に関連する多臓器疾患です。 皮膚毒性は、IL-8、TGF-β、TNF-α、GM-CSFなどの様々なサイトカインの関連効果である。 ヒ素は、フリーラジカルの発生を介してアポトーシスを引き起こす。 ヒ素症皮膚病変における過角化および異形成細胞の病理組織学的所見は、サイトケラチン、過増殖のマーカーであるケラチン16、低分化上皮細胞のマーカーであるケラチン8および-18の発現増加と関連している可能性がある。

心理的ストレスは、β-アドレナリン受容体の活性化を介して抗炎症サイトカインIL-10とそのホモログIL-19を強力に誘導し、ストレスによる免疫抑制の重要なメディエーターである可能性があります。

治療標的としてのサイトカイン

IL-1とIL-2は、AIDSの免疫不全に対抗するための自然免疫刺激剤として可能性があることが示唆されました。 臨床的および実験的な研究は、免疫刺激サイトカインが癌やエイズの免疫抑制を中和するのに役立つという仮説を支持した。

同様の効果は、がん患者に対するTNF-αにも提案されました。 しかし、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-12やTNF-αのようなサイトカインがヒトで乱す炎症反応は、そのような治療の副作用をもたらす結果となった。 癌の治療薬として承認された唯一のサイトカインはIL-2であるが、その炎症促進作用は忍容性が低く、それゆえメラノーマや腎細胞癌のような状態での有効性は低かった。 IL-10は、IFNγ、IL-1、TNF-α、IL-6の産生を抑制し、他の抗炎症活性も持っていることから、様々な自己免疫疾患に対する良い候補であった。 遺伝子組換えヒトIL-10のいくつかの臨床試験は、乾癬、関節リウマチ、クローン病に対して限られた有効性を示したが、このサイトカインは治療用として承認されたことはない。 一方、G-CSFやGM-CSFなどのコロニー刺激因子は、放射線療法、化学療法、移植に伴う骨髄抑制の治療に使用されている。 また、GM-CSFはクローン病の治療にも使用されています。 エリスロポエチン（EPO）は、貧血や骨髄不全の多数の患者に日常的に使用されています。 さらに、IFNαはB型およびC型肝炎の患者に投与され、IFNβは多発性硬化症の治療に有効です。

サイトカインがあらゆる重要な生物学的プロセスに関与していることが過去の証拠から確認されており、サイトカイン拮抗療法は臨床において急速に成長・発展している分野で、医薬的に大きなインパクトを持っています。 サイトカインは様々な疾患の律速となる分子であるため、モノクローナル抗体や抗体様受容体のようなバイオテクノロジー製品の優れたターゲットとなります。 製薬業界では、Fc融合タンパク質などのバイオテクノロジー製品の優れたターゲットとなっています。

重症敗血症の患者に抗TNF-α抗体であるAfelimomabを投与したところ、IL-6、TNF-αレベルおよび臓器機能障害の重症度が著しく低下したことが示されました。 難治性喘息患者にTNF-α拮抗薬であるエタネルセプトを12週間投与したところ、喘息コントロールと全身性炎症に有意な改善がみられた。 IL-6 阻害剤は、実験モデルとヒト疾患の両方で有益な効果を示し、トシリズマブによる IL-6 シグナル阻害は、一般的にリウマチ性疾患に関連する症状を逆転または予防する可能性があ る。 トラスツズマブ（ハーセプチン）は、HER2特異的モノクローナル抗体で、胃や胃食道接合部の腺癌や進行性の乳癌の治療に使用されています。

G-CSFは、特発性好中球減少症、先天性好中球減少症、発熱性好中球減少症、白血病性好中球減少症、再生不良性貧血において臨床的に用いられ、PMNL数を増加させ、QOLの向上と罹患率と死亡率の減少に寄与しています。

FDAはIFN-γを慢性肉芽腫性疾患（CGD）の治療に使用することを承認しました。 IFN-γはまた、他の免疫不全症候群においても免疫調節効果を発揮します。 皮膚・内臓リーシュマニア症、播種性非定型抗酸菌感染症、らい腫性ハンセン病患者において、他の抗菌剤との併用で有効な補助治療薬となる。 また、肺胞マクロファージを活性化し、結核菌に対する宿主免疫に有効な役割を果たす。 IFN-γはエアロゾルとして、多剤耐性結核患者に使用されている。 IL-4、IL-5、IL-13のようなサイトカインに対する抗体は、喘息の治療に使用されています。 IL-10、IL-11、抗IL-12、抗TNF-αは、乾癬の予防に使用されます。 IL-10やIL-11のような抗炎症作用を持つサイトカインは、クローン病や潰瘍性大腸炎に使用されます。 気管支喘息患者において、リコンビナントヒト可溶性IL-4受容体であるアルトラキンセプトの投与は、内因的に産生されるIL-4を中和します。 IL-5 に対するモノクローナル抗体による治療は、喘息患者の血中および喀痰中の好酸球数、気道過敏性、喘息後期反応の減少を示した。 様々な動物実験やin-vitro実験において、抗IL-13抗体の投与は、気管支喘息の症状を予防または回復させる。

サイトカインであるIL-2とIFN-αは、IL-2は転移性メラノーマと腎細胞癌の高用量ボーラス投与、IFN-αはステージ3のメラノーマ、血液癌、AIDS関連カポジ肉腫の補助療法、ベバシズマブと併用した進行腎癌に対する抗血管新生剤としてFDAから承認されています。 Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . がん免疫療法にIL-2を大量に投与すると、細胞傷害性CD8+T細胞やNK細胞の増殖を刺激し、これらの患者の腫瘍退縮を促進するが、副作用を引き起こす。

母体血清中のIL-8またはTNF-αの増加は、子孫の統合失調症リスクの増加と関連している 。 G-CSFの一般的な副作用は、患者の20～30％が示す軽度から中等度の骨と筋骨格系の痛みである . これらの効果に加えて、重度の慢性好中球減少症の患者に何年も投与した後でも、副作用は比較的少ないです . G-CSF によるその他の副作用は、頭痛、脾腫、貧血、血小板減少、過敏症、注射部位のじんま疹です。

GM-CSFによる治療は副作用の頻度が高く、最も一般的なものはインフルエンザ様症候群と筋肉痛を伴う発熱です。 GM-CSF投与による最初の反応は、顔面紅潮、低血圧、頻脈、呼吸困難、筋骨格痛である。

IFN-γの投与は、軽度のインフルエンザ様症状を伴う過敏反応、悪寒、疲労、発熱、筋肉痛、頭痛を引き起こすことがあり、予防的な解熱剤で管理することが可能である。 しかし、肺感染症の治療のための吸入投与は、より少ない副作用と関連しています。 IFN-γ 治療は関節リウマチや全身性硬化症患者に有効であるが、多発性硬化症を増悪させることもある。 したがって、そのような患者や炎症性疾患を持つ患者には慎重に使用する必要があります。

IFN-αによる毒性は通常、用量に関連しており、治療を中止することなく管理することが可能です。 一般的な副作用は、頭痛、発熱、疲労、筋肉痛、腹部障害で、80%以上の患者さんに見られます。 また、高用量静脈内投与時に肝酵素の上昇を示す患者は少ないため、そのような患者には肝機能をモニターすることが必要である。 白血球減少、好中球減少、血小板減少もよく見られる副作用ですが、減量することで容易に対処できます。 中枢神経症状としては、治療中の患者の1％未満に躁病が、10％に錯乱、45％にうつ病がみられます。 また、免疫系の変化（治療中止後も持続することがある）もごく稀に認められます。 白斑、甲状腺機能低下症、サルコイドーシス、ループス、関節リウマチ、乾癬の発生も見られます。