形質細胞腫の診断には、血清タンパク電気泳動、骨髄生検、Bence Jonesタンパクの尿分析、全血球計算、単純フィルムX線撮影、MRI、PET-CTなどの多様な学際的技術が用いられます。
血清タンパク電気泳動では血液（血清）の液体部分のタンパク質を分離して、抗体の分析が可能になっています。 正常な血清にはさまざまな抗体が含まれ、ポリクローナルと呼ばれますが、形質細胞腫の人の血清ではモノクローナルが急増することがあります。 これは、形質細胞腫を形成する1種類の形質細胞の発育が原因で、1種類の抗体を産生するためです。 形質細胞はモノクローナルと言われ、過剰に産生された抗体はモノクローナルタンパクまたはパラプロテインと呼ばれます。
骨髄生検は、疾患が限局していることを確認するために行われ、SPBまたは髄外形質細胞腫では、単クローン性形質細胞の増加は認められません。 SPBおよび髄外性形質細胞腫の組織生検は、形質細胞の表現型を評価するために使用されます。 これらの生検で組織学的分析を行い、どのような分化集団（CD）マーカーが存在するかを確認し、細胞の単クローン性を評価することができる。 CDマーカーは、髄外形質細胞腫とリンパ腫の鑑別に役立つ。
軸骨内に他の原発腫瘍がないことを確認するために、骨格調査が行われる。 MRIは腫瘍の状態を評価するために使用され、単純X線撮影では検出されない原発腫瘍を検出するのに有利であろう。 PET-CT は、SPB と診断された人の髄外腫瘍の検出にも有用である。
重要な違いは、真の形質細胞腫が存在し、多発性骨髄腫のような全身性形質細胞疾患ではないことである。 形質細胞腫と多発性骨髄腫の違いは、形質細胞腫では血中カルシウムの増加、腎機能の低下、血流中の赤血球が少なすぎること、および複数の骨病変（まとめてCRABと呼ばれる）が見られないことである。
分類編集
形態細胞腫とは形質細胞の腫瘍であり、その形態細胞腫を構成する細胞の総称です。 この細胞は多発性骨髄腫で見られるものと同じですが、骨格（孤立性骨形質細胞腫：SPB）または軟組織（髄外形質細胞腫：EP）に個別の細胞塊を形成しています。
国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）は、形質細胞腫の診断基準を発表しています。 彼らは3つの異なる実体を認識している。 SPB、髄外性形質細胞腫、および多発性孤立性形質細胞腫（+/-再発性）である。 提案されているSPBの基準は、単一の骨病変の存在、正常な骨髄（5％未満の形質細胞）、小さいまたは全くないパラタンパク質、関連する臓器の関与/損傷がなく、正常な骨格調査（単一の骨病変を除く）である。 髄外性形質細胞腫の基準は同じであるが、腫瘍は軟部組織に存在する。 骨病変が存在してはならない。 多発性孤立性形質細胞腫（+/-再発）の基準は、複数の孤立性骨病変または軟部組織病変のいずれかが存在する必要がある以外は同じである。
エプスタインバーウイルスとの関連編集
まれに、エプスタインバーウイルス（EBV）は、特に、例えばHIV/AIDS、臓器移植、または関節リウマチなどの慢性炎症性疾患による免疫不全を有する個人における多発性骨髄腫およびプラズマシトーマと関連している。 EBV陽性の多発性骨髄腫と形質細胞腫は、世界保健機関（2016年）によってエプスタイン・バー・ウイルス関連リンパ増殖性疾患として一緒に分類され、エプスタイン・バー・ウイルス関連形質細胞骨髄腫と称されています。 EBV陽性は、多発性骨髄腫よりも形質細胞腫に多くみられます。 EBV陽性形質細胞腫の組織では、急速に増殖する未熟または低分化の形質細胞の外観を持つEBV陽性細胞の病巣が典型的に認められます。 これらの細胞は、EBER1やEBER2などのEBV遺伝子の産物を発現しています。 EBV陽性の形質細胞腫は、EBV陰性の形質細胞腫よりも多発性骨髄腫に進行しやすいことから、ウイルスが形質細胞腫から多発性骨髄腫への進行に一役買っている可能性があることが示唆されます。