- 要旨
- 1. はじめに
- ②材料と方法
- 2.1.心筋炎と拡張型心筋症
- ②材料と方法 ②材料と方法 ①心筋炎と拡張型心筋症 ②材料と方法h5 検索戦略と選択基準
- 2.3. 品質評価
- 2.4. データ抽出
- 2.5. Data Synthesis
- 3.結果
- 3.1. 選択した研究の特徴
- 3.2. ウイルス陽性患者の長期予後
- 3.3. 感度分析
- 3.4. サブグループ解析
- 3.4.1. 特異的治療と非特異的治療
- 3.4.2. Polymerase Chain Reaction (PCR) vs. NonPCR Technology
- 3.4.3. 左心室対右心室EMB
- 3.4.4. 心筋炎と拡張型心筋症
- 3.5. Publication Bias
- 4. Discussion
- 5. 結論
- データの入手
- 利益相反
- 資金調達
- 謝辞
要旨
狙い。 心筋炎や心筋症は社会に大きな経済的負担を与えている。 これらの疾患の予後に対する様々な予測因子（左室収縮機能，NYHA糸球体濾過量，QT間隔，ウイルスの有無など）の影響について多くの研究がなされている。 そこで本研究では，心筋組織におけるウイルスの存在がこれらの疾患の予後に及ぼす意義について，コホート研究のメタアナリシスを行い，検討した。 方法 1964年1月1日から2018年8月14日の間に発表された関連文献をEmbase、PubMed、Cochrane libraryの各データベースで検索した。 18歳以上の患者、心筋炎または拡張型心筋症の疑い、心筋生検の受け入れ、心筋組織におけるウイルスの検出を包含基準とした。 結果は以下の通り。 合計で10件の研究が組み入れ基準を満たした。 これらの研究には、心筋炎または特発性心疾患が疑われる患者1006人が含まれ、主要エンドポイントは全死亡、心臓移植、致死性不整脈および心不全による再入院であった。 心筋内生検（EMB）で心筋炎または拡張型心筋症が確認されたウイルス陽性患者とウイルス陰性患者の予後に有意差はなかった． しかし，ウイルス陰性患者は，非特異的治療（HR = 1.40, 95% CI = 1.06-1.86, ）と右室生検（HR = 2.08, 95% CI = 1.07-4.04, ）を受けて予後が良好であった． 結論 ウイルスの存在は、心筋炎または拡張型心筋症が疑われる患者の長期予後を悪化させることはなかった。 しかし、特定の治療を受けなかったり、右室生検を受けたりしたウイルス陽性患者の予後は悪くなった。 したがって、心筋のウイルス感染の有無を早期に診断することは、患者の予後を改善することになる。
1. はじめに
心内膜生検（EMB）の応用により、一部の非虚血性心不全は心筋疾患と関連しており、中でも心筋炎と拡張型心筋症は最も一般的であることが分かっている。 非虚血性心筋症の病因は未だ不明ですが、これらの疾患は微生物感染（例：ウイルス）および自己免疫疾患によるものが最も多く、物理的・化学的要因（例：アルコール）および薬剤の副作用も少なからず寄与することが知られています。
最近、心筋内のウイルス集団が常に変化することが明らかになり、心筋疾患を引き起こす病態生理の理解も徐々に進んできています。 Kuhlらは、2回目の心筋生検を行い治療前後の患者を比較したところ、ウイルス陽性からウイルス陰性に変化した患者の方が、ウイルス陽性を継続した患者よりも心機能の回復が大きかったことから、ウイルスの残存が予後の予測因子であると考えたのである。 しかし、我々の知る限り、ウイルスが心筋疾患の予後に与える影響に関するメタ解析やシステマティックレビューはなく、心筋細胞が臨床予後の評価に寄与しているかどうかの評価もなされていない。
本研究の目的は、心筋炎と拡張型心筋症においてウイルスが果たす役割を調べ、ウイルスの有無が非移植生存率の予測因子として潜在的価値を持つかどうかを評価することである
②材料と方法
2.1.心筋炎と拡張型心筋症
②材料と方法
②材料と方法
①心筋炎と拡張型心筋症
②材料と方法h5 検索戦略と選択基準
①心筋炎と拡張型心筋症
②材料と方法h5 検索戦略と選択基準
1964年1月1日から2018年8月14日までに発表された心筋炎または特発性心筋症の疑い、心筋生検、ウイルスの検出に関する前向きおよび後向きコホート研究をEmbaseで検索した。 PubMed、Cochrane libraryでは、検索キーワード「うっ血性心筋症」「拡張型心筋症」「心筋症」「心筋炎」「心筋生検」「心筋内膜生検」「心臓生検」「心筋生検」などを用いています。” 文献検索は、著者2名（Wen-Hao Chen、You-Sheng Guo）が独自に行い、関連論文の引用検索も行い、完全な文献検索が行われたことを確認した。 検索された各論文の全文は、2名の査読者（Huan-Ji Zhang、Dong-Hui Zhang）が調査し、研究が包含基準（下記参照）を満たしているかどうかを判定した。 その後、著者の一人（Wen-Hao Chen）が全文のレビューと、本研究に含める論文の最終的な選択を行った。 Inclusion and Exclusion Criteria
研究は、本研究に含めるために以下の基準を満たす必要があった。 (1)コホート研究(2)心筋炎または拡張型心筋症が疑われる18歳以上の患者(3)心筋生検を受け入れ、心筋組織でウイルスが検出されたもの。
以下の基準のうち、一つ以上に当てはまる研究は除外された。 (1)英語以外の文献、学会サマリー、症例報告、(2)18歳未満、冠動脈疾患（冠動脈狭窄> 50%）の患者、または心筋生検なし、(3) 心臓移植または明確な発症因子（例えば,
主なアウトカムは、死亡、心臓移植、致死性不整脈または心不全による入院とした。 心血管関連死と全死亡の両方のエンドポイントを報告した研究があれば、前者が優先された。
2.3. 品質評価
ニューカッスル・オタワ・スケール（NOS）を，包括基準を満たしたすべての研究に適用した。 NOSは3つの主要な要素（選択、比較可能性、結果）に基づいて研究を評価し、それぞれ最大4つ星、2つ星、3つ星を獲得し、全体の最大スコアは9つ星となる。 一般的には、>6 つの星を獲得することが、高品質な研究とみなされると考えられています。 NOSは汎用性と信頼性が高く、Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 でコホート研究の質を評価するためにしばしば推奨されています。 スコアリング作業は、著者2名（Dong-Hui Zhang、Huan-Ji Zhang）が行った。 品質評価に矛盾がある場合は、別の著者（Wen-Hao Chen）がどのスコアを採用するかを決定した。
2.4. データ抽出
本研究に含まれる各論文から以下のデータを抽出した：筆頭著者名、発表年、国、研究デザイン、追跡期間、グループと患者数、年齢、初期診断、ウイルス検出方法とウイルスタイプ、結果、論文の品質に関するあらゆる情報である。 生存率データは、通常、心臓移植なし生存率として提供された。 また、ハザード比（HR）、-値、Kaplan-Meier生存曲線、95％信頼区間（95％CI）は関連論文から入手した。 特定の危険因子に関する同じ研究の結果が複数の原稿で発表されている場合は、最も完全なデータを持つ論文を使用し、データが同じ場合は、最も新しい論文の結果を使用した。 このプロセスは、You-Sheng Guoによって完了した。
2.5. Data Synthesis
結果は対数ハザード比（logHR）および標準誤差（SE）として示され、場合によっては論文から直接抽出されることもあった。 HRと95％CIについて具体的なデータが提供されていない場合、logHRとSEは、Tierneyのソフトウェアガイダンスに従ってEngauge Digitizer version 10.1を用いてKaplan-Meier生存曲線を抽出することで算出した。
異質性はorと定義した。 異質性が検出できない場合は固定効果モデル、一方、異質性が統計的に有意であればランダム効果モデルを使用すべきとした。 各研究のウェイトは逆分散法を用いて算出し、効果モデルで調整した。 ウイルス陽性群とウイルス陰性群の転帰は、HRと95％CIを調べて比較した：HRが>1、95％CIが1を含まない場合、2群は有意差があり、ウイルス陽性群はウイルス陰性群と比べ転帰が悪かった。 以上の解析はすべてRevMan5.3を用いて表示した。 また、出版バイアスはStata12でEggerの検定を行い検討した。
3.結果
3.1. 選択した研究の特徴
PubMed、Embase、Cochrane libraryから合計9183件の論文をスキャンし、そのうち9111件は重複の削除と記録スクリーニング（ウイルスに言及しない、ケースレポート、レビュー、コメント、学会要旨、英語以外の出版、子供に関する、心臓移植、HIV感染、周産期心筋症）の結果、除外された。 全文レビューの結果、さらに62件の論文が、対象が不適切、関連するエンドポイントがない、対照群がない、生存データがない、レビューである、他の報告と同じ研究である、などの理由で除外された。 その結果、心筋炎が疑われる患者またはEMBで確認された拡張型心筋症患者1006人を含む10件の論文がメタ解析に含まれることになった。 (1) Why et al. , (2) Figulla et al. , (3) Fujioka et al. , (4) Caforio et al. , (5) Kindermann et al. , (6) Nowalany-Kozielska et al. , (7) Tebbe et al. , (8) Karatolios et al. , (9) Kuethe et al. , and (10) Hjalmarsson et al. . The screening process is shown in Figure 1 and the characteristics of the selected studies are provided in Tables 1 and 2.
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MC: myocarditis, CHF: congestive heart failure, CM: cardiomyopathy, DCM/iDCM: dilated/idiopathic dilated cardiomyopathy, VZV: varicella-zoster virus, MUMPS: mumps virus, HSV: herpes simplex virus, EBV: epstein-Barr virus, HHV6: ヒトヘルペスウイルス6、ADV：アデノウイルス、INFA/B：インフルエンザA/B、CMV：サイトメガロウイルス、HCV：C型肝炎ウイルス、PVB19：パルボウイルスB19、PCR：ポリメラーゼ連鎖反応、RT-PCR：逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応
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∆: Atrial fibrillation and arrhythmia of nonsinus rhythm, LVEF: left ventricular ejection fraction, LVEDD: left ventricular end-diastolic dimension, LVEDP: left ventricular end-diastolic pressure.
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The quality scores of the 10 studies ranged from 7 to 9 (Table 3), indicating that they were all high-quality studies according to the NOS. Only 3 of the 10 studies provided HR values and 95% CIs. Therefore, we used Tierney’s method (as recommended by the Cochrane Handbook) to extract the number of people, the number of events, and the Kaplan–Meier curve from each article, allowing us to calculate the HR value and its interval. Five of the studies were from Germany, while one was from each of Japan, Italy, the United Kingdom, Poland, and Switzerland, and none of the studies were included in other publications. The sample sizes ranged from 26 to 293 patients, with a total of 440 patients in the virus-positive group and 566 patients in the virus-negative group. The shortest follow-up period was only 6–12 months , while the longest was 112 ± 57 months .
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10件のコホート研究のベースラインデータについて、Figullaらは、ウイルス陽性群ではウイルス陰性群に比べて心房細動が多く（それぞれ35%対14%;）、筋原線維体積率も2群間で有意差があったと報告した（それぞれ57.5 ± 4.3 対 55.1 ± 3.1;）。 さらに、Caforioらは、臨床的な左心不全および右心不全は、ウイルス陽性群の方が陰性群より多かったと報告している（それぞれ、0.01）。 しかし、他のどのコホート研究においても、群間の統計的な有意差は認められなかった。 主要評価項目（心臓関連死の優先順位）として心臓死亡と全死亡を報告したのはKindermannらのみであり、他の研究はすべて全死亡と心臓移植を報告している
3.2. ウイルス陽性患者の長期予後
データセットに高い異質性が認められたため（、）、ランダム効果モデルを用いて解析した。 その結果、ウイルス陽性とウイルス陰性の心筋組織を持つ患者の長期予後に有意差はなかった（HR = 1.40, 95% CI = 0.93-2.12, ;図2）。
3.3. 感度分析
データセットの異質性の原因を調べるために、感度分析を行った。 その結果，Figullaらの研究を削除することで異質性が（ ）から（ ）に減少し，ウイルス陽性群とウイルス陰性群の長期予後に有意差が生じた（HR＝1.52，95％CI＝1.08～2.13，，）ことが判明した。 そこで、異質性の原因をさらに探るためにサブグループ解析を行った。
3.4. サブグループ解析
3.4.1. 特異的治療と非特異的治療
Figullaらの研究では，ウイルス陽性群の4人が心機能の悪化を進行させていたが，インターフェロンαの投与後に改善し，同じ治療がKaratoliosらによっても行われた。 そこで、この治療法についてサブグループ解析を行った。 その結果、特定の治療を行わない場合、ウイルス陰性群はウイルス陽性群よりも予後が良好であることがわかった（HR = 1.40, 95% CI = 1.
3.4.2. Polymerase Chain Reaction (PCR) vs. NonPCR Technology
心筋組織におけるウイルスの検出では、Why らも Figulla らも PCR 技術を使用せず、それぞれ molecular hybridization および in situ hybridization を使用しました。 一方，他の8つの研究では，ウイルスのDNAやRNAを検出するために，より感度の高いPCR技術を使用していた。 しかし、PCR技術の使用は異質性の一部を説明できるものの、全体の転帰には影響しないことが分かった（HR = 1.32, 95% CI = 0.99-1.
3.4.3. 左心室対右心室EMB
研究のうち7つは左心室EMBを実施し、3つは右心室EMBを実施しました。 前者のうち，Kindermannらの研究のみ，心血管磁気共鳴画像（CMR）および心エコー下で穿刺を実施した。 サブグループ解析の結果、ウイルス陰性の右室組織は予後良好の保護因子であった（HR = 2.08, 95% CI = 1.07-4.04, ; 図5）。
3.4.4. 心筋炎と拡張型心筋症
心筋炎は一般的に拡張型心筋症に進行する原因の一つと考えられています。 本研究の対象集団の予備診断には、心筋炎と拡張型心筋症が含まれる。 この2つの診断をグループ化し、その後のメタアナリシスで予後の違いと心筋ウイルス感染との関係を調べようとするものである。 その結果、心筋炎群、拡張型心筋症群ともに、心筋がウイルスに感染しているかどうかは予後と関係ないことがわかった。 (心筋炎群HR = 1.57, 95% CI = 0.91-2.72, ; 拡張型心筋症HR = 1.22, 95% CI = 0.60-2.50, ; 図6）また，心筋炎群では，心筋がウイルスに感染しているかどうかは，予後と無関係であった．
3.5. Publication Bias
We found that there was no publication bias using Egger’s test (; Figure 7 and Table 4).
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4. Discussion
In this meta-analysis, data from 10 cohort studies that included a total of 1006 patients with suspected myocarditis or dilated cardiomyopathy who underwent EMB were used to compare the long-term prognosis of patients with virus-positive and virus-negative myocardial tissue. The pooled results suggested that virus-positive patients did not have a worse prognosis than virus-negative patients, which is similar to the findings of most cohort studies. However, we believed that these results were not entirely reliable due to the high level of heterogeneity in the dataset (although the random effects model was used). これを裏付けるように、サブグループ分析では、心筋炎と心筋症が疑われるウイルス陽性患者は、特定の治療を行わないか右心室EMBを実施した場合、予後が悪くなる可能性が示唆されました。
FigullaらとKaratoliosらは研究中に患者に対して特定の治療を行っていました 。 2016年に行われた9つの無作為化比較試験研究のメタ分析では、特定の治療を行った患者は、プラセボを投与された患者と比較して、心機能の有意な改善を示した（差＝0.10、95％CI＝0.00-0.21）ことが判明したが、両群間で死亡率や心臓移植に有意差はなかった（オッズ比＝1.33、95％CI＝0.77-2.31） .
サブグループ解析では、右心室生検でウイルス陽性組織が検出されると予後が悪くなることも示された。 Yilmaz et al. は，心筋炎や心筋症に対する両室生検は選択的単室生検よりも診断価値が高いこと（），両室生検の場合，左室組織が右室組織よりも診断上重要であるようだ（それぞれ18.7％ vs. 7.9%; ）ことを以前に明らかにしている． このメタ分析に含まれる研究で、両室生検を実施したものはなかった。 さらに、右室生検を実施した研究は3件、左室生検を実施した7件の研究のうち2件は特定の治療が含まれており、これが交絡作用を及ぼした可能性がある。
研究のうち8件は、ウイルスの検出にPCR法を用いている。 しかし、WhyらとFigullaらは、感度の低い分子ハイブリダイゼーションとin situハイブリダイゼーションを使用していた。 これらの研究をメタ解析に含めたため、異質性は47%に達した。
このメタアナリシスには以下の限界があった。 (1）心臓移植を受けたことのある被験者や18歳未満の被験者は解析から除外した、（2）解析に含めた研究は全てコホート研究であり、サンプルサイズが小さいものもあり、バイアスの損失は避けられない、（3）観察アウトカムとして移植なし生存を使用し、心機能や心室サイズの変化をエンドポイントとしている研究は対象外とした、。 (4）英語以外の文献は解析から除外され、研究データのほとんどはヨーロッパの集団から得られたものであり、日本のアジアの集団は1つしか含まれていない、（5）どの研究もフォローアップ期間終了前に2度目のEMBを実施していないので、ウイルスが心筋に残存しているかどうか、機能への影響は分からない、（6）フォローアップ期間は研究間で大きく異なっている、など。 さらに、Whyらの研究には6歳の子供も含まれていることに注意する必要がある。 しかし、このことは研究結果に大きな影響を与えず、除外されていればより大きなバイアスがかかっていたかもしれないと考えている。 さらに、心アミロイドーシスを含む研究は、予後が悪く、偽陽性が出やすいため、今回の解析には含めなかった。
これまで、心筋ウイルスの生存予後への影響について調べた研究はほとんどない。 そのため、より理解を深めるためには、より大規模な多施設コホート研究が必要である。
5. 結論
結論として，心筋にウイルスが存在しても，心筋炎や拡張型心筋症が疑われる患者の長期予後には影響がないようである。 しかし，サブグループ解析の結果，特定の治療を受けなかった患者や右室生検を受けた患者では予後不良の危険因子であることがわかり，積極的な抗ウイルス療法がウイルス陽性の心筋症患者の予後を改善する可能性があることが示唆された。 同時に、早期に心筋生検を行い、心筋におけるウイルス感染の存在を除外することは、原因不明の心不全の場合に心筋炎や心筋症を考慮する際の予後の評価や治療戦略の調整に役立つと考えられる。
データの入手
本研究の知見を裏付けるために使用したデータは、要望に応じて対応著者から入手可能です。
利益相反
著者らは申告すべき利益相反はない。
資金調達
この研究は、特に資金援助を受けていない。
謝辞
この論文への貢献は、孫中山大学第8付属病院心臓血管センターの Huan-Ji Zhang, Dong-hui Zhang, You-Sheng Guoに非常に感謝している。 また、Huan-Ji Zhang氏には、論文の校閲と修正に多大なご協力をいただきました。