概要：リンパ芽球性リンパ腫は成人ではまれな疾患で、主に10代後半から20代前半の患者が罹患する。 本疾患の希少性，および臨床文献における本疾患と急性リンパ芽球性白血病の区別がまちまちであることから，最適な治療戦略の確立は遅々として進んでいない。 現在、WHOのリンパ系新生物分類では、この2つの疾患は1つの疾患とみなされているが、治療法は別々に発展してきており、最近の分子データは、これらの疾患の間には、異なる治療法を正当化しうる重要な生物学的差異が存在する可能性を示唆するものである。 ほとんどの発表されたデータは、導入期の集中的な多剤併用化学療法と、その後の強化期および維持期の使用を支持している。 最適な強化療法はまだ不明であるが、現在のエビデンスに基づくと、集中寛解導入療法後の幹細胞移植の役割は明確でない。
リンパ芽球性リンパ腫（LBL）は、成人の非ホジキンリンパ腫（NHL）全体の約2％を占める希少疾患です。 前駆体T細胞由来のリンパ腫で，青年期および若年成人に最も多く発生し，男性優位で縦隔，骨髄，中枢神経系（CNS）への浸潤が頻繁に見られる，非常に侵攻性の高いサブタイプである。 LBLの形態学的、表現型、遺伝子レベルでの病理学的特徴は急性リンパ芽球性白血病（ALL）と同じであり、世界保健機関のリンパ系新生物分類では、これらの疾患を前駆型T細胞またはB細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫として統一しています。
成人のLBLに対する治療法は、成人のALLのものとは別に発展してきました。 発症時に主にリンパ節に病変がある患者はLBLとされ、主に骨髄または末梢血に病変がある患者はALLと分類されてきた。 この区別は発表された文献によって異なり、LBLの希少性と相まって、成人のLBL患者に対する最適な治療法を決定することが困難であることを意味しています。 最近、LBL患者をALL用に設計されたプロトコルに含める傾向が見られるが、遺伝子発現プロファイリング研究から得られた新たなデータは、特に悪性細胞と微小環境の相互作用に関わる遺伝子について、結節が優勢な前駆T細胞疾患と骨髄が優勢なB細胞疾患の違いを指摘している。 また、LBLとALLに分類される症例では、T細胞受容体の遺伝子型に違いがあることも報告されている。
治療
リンパ芽球性リンパ腫は、臨床的に侵攻性の高い疾患である。 一般的に広く播種され、骨髄への浸潤、縦隔の腫大、中枢神経への浸潤（通常、leptomeningesを含む）が5～10％認められます。 本疾患は、初回化学療法に対して高い奏効率を示しますが、早期に再発する傾向があり、再発部位としてはCNSが一般的です。 そのため、現在使用されている治療レジメンは、比較的集中的な導入療法、CNSの再発防止、およびその後の再発のリスク軽減を目的とした様々なタイプの導入後療法の使用によって特徴づけられています。
「標準用量」化学療法および化学放射線療法レジメン
初期の化学療法試験では、侵攻性の低いNHLの亜型のために設計されたレジメンが採用されたが、悪い結果であった。
TABLE 1
成人リンパ芽球性リンパ腫に対する集中導入療法
その後、集中化学療法とCNS予防を含む小児プロトコルの適応により、成人における転帰は著しく改善されました。 例えば、LSA2L2レジメンなどのレジメンは、集中化学療法と中枢神経系への放射線照射を組み込んでおり、60%～80%の長期無病生存率を達成した。 無作為化試験により、LSA2L2レジメンのこのアプローチの優位性が確認され、より集中的でないNHLレジメンより優れていることが示された。 最近、成人のLBL患者を対象に、ALLレジメンと同様の用量とスケジュールで多数の化学療法/放射線療法レジメンが研究されている。 これらのレジメンの結果は表1にまとめられている。 これらのプロトコルに共通する特徴は、集中的な寛解導入化学療法、中枢神経系の予防、強化化学療法、およびその後の12〜18ヶ月の維持療法である。 長期無病生存率は40％から70％がこれらのレジメンの典型的な例である。
最適な標準導入療法はありませんが、高用量メトトレキサートおよびシタラビンと交互に投与するHyperCVADレジメン（hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin dexamethasone）はこの疾患で広く使用されています。 M.D. Anderson Cancer Centerで行われた33人の成人LBL患者を含むシリーズでは、このレジメンは91％の完全奏効率を示し、3年数理全生存率と無増悪生存率は、それぞれ70％と66％であった。 表1に示すように、これらのレジメンの中には、寛解後の治療として自家または同種幹細胞移植を併用した大量療法が用いられているが、この文脈での移植アプローチの役割は明確ではない。
成人LBLにおける寛解後療法としての幹細胞移植
TABLE 2
成人リンパ芽球性リンパ腫における寛解後幹細胞移植の結果
この方法を調査した研究を表2にまとめた。 HLA同型の同種幹細胞移植を受けた患者を含むものもあるが、ほとんどがこの設定において自家幹細胞移植を使用している。 これらの研究のうち、intent-to-treat解析が行われているものは少数である。
真のintent-to-treat解析が含まれている場合、その結果は様々であり、これらの研究に含まれる患者数が少ないことがその主な理由と考えられる。 例えば、Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA)の92人の患者を対象とした研究では、標準的なNHLタイプの導入化学療法後に幹細胞移植を行った場合、5年後の全生存率の中央値は32%であったと報告されています。 バンクーバーで行われたより新しい研究では、34人の成人リンパ芽球性リンパ腫の結果が報告され、そのうち29人は導入化学療法後に高用量療法と自家または同種幹細胞移植が行われました。 4年全生存率と無イベント生存率はそれぞれ72%と68%でした。 表 2 に要約された研究の総合結果では、初回寛解における移植療法の優越性を示す明確な証拠はない。 3 年間の数理的無再発生存率は、従来の地固め療法と維持療法を受けた患者では 24% であったのに対し、高用量療法と自家幹細胞移植を受けた患者では 55% であった（P = 0.065）。 全生存率については、45％と56％であった（P = 0.71）。
これらの研究結果は、導入療法の強度が長期生存の達成に不可欠であり、幹細胞移植を使用した場合でも、強化療法や維持療法の性質よりも明らかに予後に大きな影響を与えることを示唆している。 これらの研究を直接比較することは困難であるが、「標準量」の導入療法を用いた研究では、最初の寛解が高用量療法で強化されたとしても、長期の全生存率および無イベント生存率が低いことが報告されている。 集中的導入療法を用いたレジメンでは、幹細胞移植の使用による明らかな生存率の向上は見られない。
再発・難治性LBLの治療
一次治療後に再発する少数派の患者にとって、標準量の二次化学療法レジメンは非常に低い奏効率-通常は10%未満-をもたらす。 報告された全生存期間の中央値は、ほとんどのシリーズで1年未満である。 その結果、再発または難治性の患者に対して移植戦略が用いられてきたが、その結果はさまざまである。 ヨーロッパで行われた最大のレトロスペクティブシリーズでは、様々な二次救命処置後に二次完全寛解に至り、自家幹細胞移植を受けた41人の患者を報告している。 報告された3年数理計算上の無増悪生存率と全生存率は、それぞれ30%と31%であった。
この知見から、再発難治性患者には、高用量治療の前に通常量のサルベージ療法を行い、二次寛解を誘導することが望ましいと考えられる。 二次治療に対する明らかな化学療法抵抗性の場合であっても、長期無病生存率が20％近くと報告されていることから、幹細胞移植を検討する必要がある。
同種幹細胞移植
同種幹細胞移植は、リンパ腫に汚染される可能性のないドナー骨髄を使用することと、「移植片対リンパ腫」の免疫効果に関連して、自家幹細胞移植よりも潜在的に有利である。 リンパ芽球性リンパ腫は若年成人に発症するため、同種幹細胞移植によるレジメン関連死亡の可能性は比較的低く、そのためこの方法による長期無病生存の可能性は高くなります。 しかし、既存のデータでは、自家移植と比較して同種移植の明確な有益性は証明されていない。 ヨーロッパで行われた大規模なレトロスペクティブ・マッチ解析では、リンパ芽球性リンパ腫に対して同種移植を受けた成人患者314人と自家移植を受けた患者1,332人が比較されています。
国際骨髄移植登録（IBMTR）は、ヒト白血球抗原（HLA）同胞ドナーからの同種移植を受けた76人と比較して、自家移植を受けた128人について同様の結果を報告しています。 再発率は自家移植を受けた患者の方が高く、移植に関連した死亡率は同種移植を受けた患者の方が高かった。
本疾患における同種移植の優位性を示す明確なデータがないため、自家幹細胞移植は初回寛解または第2寛解の強化のための標準的な移植アプローチである。
中枢神経系再発
REFERENCE GUIDE
治療薬
この記事で紹介したもの
シクロホスファミド
シタラビン
デキサメタゾン
ドキソルビシン
ヒドロキシダウノミシン
メトトレキサート
ネララビン
シクロホスファミドの使用
中枢神経系転移は、癌の再発を引き起こす可能性がある。 (Arranon)
Prednisone
Vincristine
ブランド名は、その薬が一般に入手できず、2つ以上の商標または登録製品として販売されていない場合のみ括弧内に記載されています。 また、より馴染みのある代替ジェネリックの名称も括弧内に記載されている場合があります。
リンパ芽球性リンパ腫における非集中的導入レジメンの初期の経験に基づいて、中枢神経系は再発患者の最大30%において頻繁に再発する部位であると特定されました。 スタンフォード大学の一連の研究により、第一選択治療の構成要素として中枢神経系予防の有益性が確認され、中枢神経系再発の発生率は5％未満に減少した。 中枢神経系予防のための方法としての頭蓋照射の使用は、晩期の神経心理学的毒性に対する懸念から、ほとんど放棄された。 メトトレキサートおよびシタラビンのような高用量全身性薬剤の使用は、頭蓋照射と比較して中枢神経系再発の割合が同等である。
-縦隔への放射線照射-リンパ芽球性リンパ腫では発症時に縦隔への転移が高いにもかかわらず、縦隔再発は比較的稀である。 一部のプロトコールでは、導入療法の一環として縦隔照射が行われているが、縦隔照射の有益性は不明である。
初回導入化学療法後に完全寛解を達成した患者43人の単一施設のレトロスペクティブシリーズでは、縦隔照射を受けた19人が含まれていた。 これらの患者のうち、縦隔での再発を経験した患者はいなかった。 縦隔照射を受けなかった24人の患者のうち、8人がこの部位で再発した。
現在のエビデンスは縦隔照射の使用を支持していない。
予後因子
成人のリンパ芽球性リンパ腫の予後因子は、十分に定義されていない。 いくつかの報告では、前駆B細胞表現型の患者の予後が悪いことが示唆されているが、これは最近のレトロスペクティブな研究では確認されていない。 前駆型T細胞疾患では、特にα、βT細胞受容体遺伝子座と9p欠失を含む遺伝子異常が30％まで報告されているが、これらが予後的に重要であることは示されていない。 遺伝子発現プロファイリングにより、胸腺細胞の成熟段階に特徴的な前駆T細胞リンパ芽球性疾患の分子サブタイプが同定され、予後サブグループが特定される可能性がある。 例えば、HOX11を有する患者はより良好な転帰をたどるようであり、おそらくbcl-2の発現頻度が低いことに関連していると思われる。 TAL1またはLYL1に関連する遺伝子発現プロファイルは、より薬剤耐性が高く、bcl-2が高レベルである。
国際予後指標（IPI）が開発される以前、リンパ芽球性リンパ腫の予後因子として最も広く用いられていたのは、スタンフォード大学で報告されたもので、Ann Arbor病期IV未満か、Ann Arbor病期IVだが骨髄や中枢神経系への転移がなく、血清乳酸脱水素酵素値が正常上限の1.5倍未満なら「低リスク」として識別されるものであった。 この低リスク群では、5年間の再発防止率が94％であったのに対し、他の患者では19％に過ぎなかった。 IPIの予後的価値は、3つの小規模試験で確認されている。 これらの研究では、3つの有害因子を有する患者では明らかに生存率が劣っているが、IPIは0、1、2因子の患者を識別することはできず、したがってその臨床的有用性は限定的である。
新規薬剤
前駆T細胞疾患におけるNOTCH経路を示唆する最近の証拠は、この経路の構成要素が潜在的な治療標的であることを示唆している。 この経路の構成要素は、哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路に収束する。 mTOR経路とNOTCH経路をin vitroで遮断すると、T-ALLが相乗的に抑制されることから、mTOR阻害剤が前駆型T細胞病の治療に役立つ可能性が示唆された。
遺伝子発現によって同定された他の潜在的な新規標的には、NFκBを介したアポトーシスシグナルに関与するカスパーゼリクルーティングドメインファミリーのメンバーであるCARD10があります。
T細胞で9-β-D-アラビノフラノシルグアニンに脱メチルされるプロドラッグ、ネララビン（アラーノン）についてTALLでの促進作用が報告されています。 再発・難治性のT-ALLおよびT-LBLを対象とした第II相試験では、全奏効率が41％、完全奏効率が31％、1年全生存率が20％と報告されました。
財務上の開示：著者は、本論文で言及されている製品のメーカーやサービスの提供者と、重大な金銭的利害関係やその他の関係はありません
1.本論文で言及されている製品のメーカーやサービスの提供者は、重大な金銭的利害関係はありません。 非ホジキンリンパ腫分類プロジェクト。 国際リンパ腫研究グループによる非ホジキンリンパ腫の分類の臨床評価。 このような状況下において、「非ホジキンリンパ腫」は、「非ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」、「非ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」、「非ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」、「非ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」の3つに分類される。 このような状況下において、「医療費助成制度」を活用することで、医療費の抑制を図ることが可能となる。 Baleydier F, Decouvelaere A-V, Bergeron J, et al: T cell receptor genotyping and HX/TLX1 expression define three T lymphoblastic lymphoma subsets which might affect clinical outcome.Baleydier F, Decouvelaere A-V, Bergeron J, et al: T cell receptor genotyping and HX/TLX1 expression define three T lymphoblastic lymphoma subsets that might be fine. また、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」を実施しました。 Nathwani BN, Diamond LW, Winberg CD, et al: Lymphoblastic lymphoma(リンパ芽球性リンパ腫)。 95 人の患者の臨床病理学的研究。 Cancer 48:2347-2357, 1978.
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