血液悪性腫瘍に対する同種骨髄移植

血液悪性腫瘍に対する同種骨髄移植について、すべての医師が知っておくべきこと。

同種血液・骨髄移植

同種血液・骨髄移植（BMT）（しばしば幹細胞移植または造血細胞移植とも呼ばれます）は、悪性・非悪性を問わず、多くの血液疾患に対する治療法として選択されています。

免疫抑制化学療法や放射線化学療法の後にリンパ造血細胞を投与し、ドナー由来の骨髄と免疫機能を新たに確立させるものです。 リンパ球は移植片の有効性と毒性の両面から極めて重要な構成要素であり、「幹細胞」「造血細胞」移植はまさに誤称である。 血液がんの治療によく使われますが、最初に成功した同種移植は、非悪性疾患（遺伝性免疫不全症や再生不良性貧血）に対するものでした。

自家移植（患者自身の凍結保存された幹細胞を使用）も、このグループの血液悪性腫瘍に対して治癒の可能性がありますが、最近のデータでは、通常用量療法で治癒する患者が増えるにつれ、その有効性が低下していることが示唆されています；現在再発した患者は、生物学的に悪い病気を持っていると思われます。

低悪性度リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、リスクの低い急性白血病など、通常量の化学療法では治癒不可能な血液腫瘍に対しては、生存期間が比較的短く感じられる時点で、通常、同種移植が選択されるようになった。 同種移植は、再生不良性貧血やその他の自己免疫疾患、ヘモグロビン異常症や免疫不全症などの遺伝性疾患など、血球に影響を及ぼす非悪性疾患に対しても治癒可能な治療法である。 同種移植の抗腫瘍効果は、自家移植の利点である移植前処理と、同種移植の移植片対白血病（または腫瘍）効果（GVL）の両方に起因している。

ドナーからの新しい免疫系は、生着と悪性腫瘍の除去に重要な役割を果たすだけでなく、毒性（移植片対宿主病、下記参照）の主な原因でもあります。

同種移植の種類

同種移植は、ドナー細胞が骨髄から採取されたか末梢血のアフェレシスで得られたかで、分類することができます。 末梢血移植の方が論理的には簡単に採取できるように思われるが、骨髄採取は麻酔下の手術室で骨盤骨に何度も針を刺す必要があるため、5日間の成長因子注射とアフェレーシス機での6～12時間が必要である。 骨髄よりも末梢血の方がドナーのT細胞が多く採取されるため、ほとんどの研究でGVHDが増加することが示されています。

同種移植は、患者を手術に適した状態にするためのレジメンの強度によっても分類されます。

これらのいわゆる骨髄芽球性条件付け療法は、最も一般的に骨髄毒性薬剤であるブスルファンまたは全身照射（TBI）を、通常は高用量のシクロホスファミドと併用して使用します。

このような非骨髄芽球性 (reduced intensity または「ミニ」) 移植は、高用量の骨髄芽球性条件付けに適さない、高齢で体力のない患者にも使用することができます。 骨髄芽球性移植の毒性は非骨髄芽球性移植よりも高いものの、再発が少ないという特徴もあります。

ドナー選択と骨髄移植の準備

同種移植を行うことが決まったら、ドナーを探す必要があります。 まず、患者さんの血液細胞の組織適合性抗原（HLA）発現を調べるために、型取りを行います。

HLAが一致した兄弟姉妹によるBMTは、歴史的にGHVDの発生率が最も低く、これはドナーとレシピエントがそれぞれの親から同じ主要なHLAハプロタイプを受け継ぐからです。 マイナーHLA抗原（抗原性タンパク質につながるあらゆる遺伝子多型）の違いのため、マッチドンシブリング移植でもGVHDは依然として発生します。 HLAが一致した兄弟姉妹が見つかる可能性は、1 – (0.75)n という関数で計算することができます（ここで、「n」は兄弟姉妹の数に相当します）。

適合した非血縁ドナーも、レシピエントとすべての主要な HLA 抗原を共有していますが (偶然)、歴史的に、適合した兄弟姉妹ドナーよりも GVHD の割合が高くなります。 国内および国際的な登録による非血縁ドナーの検索には数ヶ月かかることを覚えておくことが重要である。

歴史的に、このような移植は、受け入れがたいほど高い確率でGVHDと関連していました。

歴史的に、このような移植は許容できないほど高いGVHDと関連していました。部分的に一致した臍帯血細胞は、免疫系の経験が少ないため、同様に不一致の成人骨髄よりもGVHDを起こしません。 しかし、GVHDの予防と治療における最近の大きな進歩により、部分的に一致した同種移植は安全で実現可能なものとなっています。

ドナーが決まると、ドナーと患者はそれぞれ、ドナーとしての適性とBMTを受ける適性を判断するための評価を受けます。

ドナーが決まったら、ドナーと患者さんはそれぞれ、提供することとBMTを受けることの適性を判断するための評価を受けます。 また、通常の献血者が受ける感染症（例えば、HIV）の評価も行われる。

骨髄移植の毒性および移植片対宿主病

骨髄移植による潜在的な毒性は、特定の種類の条件付けに多少依存します。 吐き気、嘔吐、脱毛症、骨髄形成不全（感染症のリスクあり）は、骨髄破壊的治療法ではよくあることです。 粘膜炎、類洞閉塞症候群（肝静脈閉塞性疾患とも呼ばれる）、肺線維症などのより深刻な合併症は、骨髄破壊療法を受けた患者さんの10～30％に見られ、致命的となる可能性があります。

これらの条件付けによる毒性の発生率は、非ミエロ切除型条件付けレジメンでははるかに低くなります。 条件付けレジメンの強度にかかわらず、同種移植のすべてのレシピエントは、条件付けレジメンと移植後のGVHD予防策による長期の免疫抑制を経験する。 したがって、患者はサイトメガロウイルス肺炎、帯状疱疹、ウイルス性出血性膀胱炎、および真菌感染症を含む日和見感染のリスクにさらされている。

治療法の合併症による死亡率は、骨髄破壊療法で5～10％、非骨髄破壊療法で0～5％です。

GVHDは同種移植に関連する死亡率を含む重篤な合併症の最も一般的な原因です。 これは、患者とドナーのHLA抗原の違いにより、移植された免疫系が共有されていないHLA抗原を発現する細胞を認識し、攻撃してしまうことが原因となっています。 歴史的に、HLA一致同系統移植後のGVHDの割合は30～60％とされています。 レシピエントの免疫系もドナー細胞のHLA抗原を攻撃し、移植片不全（固形臓器移植の拒絶反応と同様）を引き起こすことがありますが、これは患者に免疫抑制が施されているため、GVHDよりはるかに少ない頻度で発生します。

古典的には、GVHDは急性型と慢性型に分けられます。 急性GVHDは最も一般的に皮膚、腸、肝臓を侵し、皮疹、吐き気、嘔吐、下痢、肝機能検査異常などを呈します。 生着後いつでも発症する可能性がありますが、100日目以降に発症することは稀です。 このような罹患組織は、環境中の外来抗原に接触した結果、抗原提示細胞を多く保有する組織に相当する。 慢性GVHDは通常、BMTの4～24ヵ月後に初めて現れ、しばしば「自己免疫疾患」に類似し、眼、口腔粘膜、肺、肝臓を侵します。

GVHD（急性または慢性）の主な治療には、コルチコステロイドおよびその他の免疫抑制剤が使用されます。 ステロイドの初期奏効率は高いものの（急性GVHDでは90％）、ステロイドの漸減中にGVHDが再燃することも珍しくなく、GVHDの長期ステロイドフリー制御は約50％の患者で達成されています。 さらに、免疫抑制は日和見感染症、高血糖、精神異常、腎不全、骨粗鬆症と関連しています。 急性GVHDは、皮膚病変の程度、高ビリルビン血症、便の量によってグレード分け（I～IV）され、グレードと生存率には逆相関があるとされています。 しかし、グレードIからIIの急性GVHDの患者さんは、GVHDのない患者さんよりも生存率が高く、これは同種GVLの効果に関連する再発率が低いためです。

GVHDの高い発生率、それに伴う毒性、および比較的効果の低い治療のため、予防戦略は普遍的に採用されています。 GVHDを完全に防ぐ戦略は、おそらくGVL活性も無効にするので(移植片の厳格なT細胞枯渇で見られたように)、重症度を調節することが重要である。 歴史的に、GVHDを予防的に抑制するために最もよく使われているのは、メトトレキサートとタクロリムスやシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤の併用療法です。

ドナーリンパ球の注入

同種移植は、間違いなく、あらゆる治療の中で血液学的悪性腫瘍に対して最大の抗腫瘍効果を発揮しますが、それでも多くの患者は基礎疾患によって再発し死亡しています。 しかし、移植された新しい免疫系は、再発後に寛解をもたらす追加の免疫操作の可能性を与えてくれます。 まれに、GVHD予防薬を中止しただけで寛解に戻る患者もおり、GVLが増強されます。 もう一つの方法は、ドナーリンパ球の輸注や、オリジナルのドナーからのT細胞の輸血を行うことです。

プレゼンテーションのどのような特徴が、考えられる原因や次の治療ステップを導いてくれますか

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診断を下すためにどのような臨床検査を行うべきですか、また結果をどのように解釈すべきですか

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血液悪性腫瘍に対する同種骨髄移植の背景にはどのような状態があるか：

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より積極的に検査を受ける必要があるのはどんな場合か：

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どんな画像検査（ある場合）が役に立つか：

どのような画像検査が役に立つか？

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What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

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What other therapies are helpful for reducing complications?

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What should you tell the patient and the family about prognosis?

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“What if” scenarios.

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Pathophysiology

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What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

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What other additional laboratory studies may be ordered?

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What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. “Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (この論文は、最も一般的な移植片の種類である骨髄と末梢血幹細胞を用いた同種移植後の移植片対宿主病の異なる割合と特徴を説明しています）

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. “HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransation cyclophosphamide”（HLA 遺伝子組み換え骨髄移植、非血液分離コンディショニングと移植後のシクロホスファミドの使用）. .第14巻. 2008年。（移植片対宿主病予防のために移植後の高用量シクロホスファミドを用いた血液学的悪性腫瘍患者に対するハプロアイデンティカル骨髄移植の実現可能性に関する非常に興味深い研究）

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M.さん。 「移植片対宿主病の単剤・短期間予防としての高用量シクロホスファミド」。 .115巻. 2010年、pp. 3224-3230. (この研究は、移植片対宿主病を予防するための単剤としての移植後の高用量シクロホスファミドの使用を確立したものである）。

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. “Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation” （「HLA同一兄弟骨髄移植後の移植片対宿主病予防におけるメトトレキサートおよびタクロリムス(プログラフ)とメトトレキサートおよびサイクロスポリンの比較」第III相試験）. .第92巻. 1998年 pp.2303-2314。 (メトトレキサートとタクロリムス、メトトレキサートとシクロスポリンの両方が、移植片対宿主病を予防するために患者にとって有効な選択肢であることをRatanatharathornらは確立しました）

Nash、RA、Antin、JH、Karanes、C. 「非血縁ドナーからの骨髄移植後の急性移植片対宿主病の予防のためのメトトレキサートとタクロリムス、メトトレキサートとシクロスポリンの比較第3相試験」. .第96巻. 2000年、2062-2068頁。 (Nashらは、メトトレキサートとタクロリムス、およびメトトレキサートとシクロスポリンの両方が、移植片対宿主病を予防するために患者にとって有効な選択肢であると立証しました）

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ.は、「移植片対宿主病を予防するために、メトトレキサートとタクロリムス、またはシクロスポリンの両方が有効である。

Koreth、J、Schlenk、R、Kopecky、KJ。「最初の完全寛解の急性骨髄性白血病に対する同種幹細胞移植：前向き臨床試験の系統的レビューおよびメタ分析」。 JAMA. 301巻. 2009年 pp.2349-2361. (初回寛解期の急性骨髄性白血病患者に対する同種骨髄移植の役割に関する興味深い研究）

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. 「血液・骨髄移植臨床試験ネットワーク。 末梢血幹細胞対非血縁ドナーからの骨髄」。 N Engl J Med. vol.367. 2012 Oct 18. pp.1487-96. (この研究は、慢性移植片対宿主病の発生率が低いことから、非血縁者幹細胞移植を受ける患者の細胞源として、末梢血幹細胞よりも骨髄移植が望ましいことを立証した）

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW.著「骨髄移植と非血縁者幹細胞」。 「

シクロホスファミドとブスルファンを併用した初回寛解期のAMLにおいて、TBIと比較してより良好な無白血病生存率および全生存率が得られた。 Blood. 122巻. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (この大規模レジストリデータベース研究により、初回完全寛解で骨髄移植を受ける患者に対して、ブスルファンとシクロホスファミドの併用は、再発しない死亡率が優れていることから、シクロホスファミドと全身照射より優れていることが立証されました)

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