参加者
図1.骨・関節感染症に対する抗生物質の経口投与と静脈内投与の比較。 
Figure 1. 登録、無作為化、および追跡調査。
2010年6月から2015年10月にかけて、英国26施設（中央値、1施設あたり8人、四分位範囲、4～24人）で1054人（単施設内パイロット試験からの228人を含む）の参加者を募集しました。 フォローアップを完了しなかった42名のうち、39名はエンドポイントデータが記録されていなかったため、修正 intention-to-treat 分析には1015名の参加者が含まれています。 プロトコールごとの解析では、909名の参加者が含まれていました（図1）
表1. 
Table 1. 試験参加者のベースライン特性。
参加者は、ベースライン特性に関してよくマッチしていた（表1、および補足付録の表S1）。1054人のうち639人（60.6%）が金属器関連の感染を起こし、80人（7.6%）が外科的介入なしに治療を受けていた。 ベースラインの感染症診断は、1054人中558人（52.9％）が臨床所見に基づき、サンプルが提出されたケースでは、1003人中802人（80.0％）が微生物学的所見に基づき、636人中543人（85.4％）が組織学的所見に基づいて決定されていた。 その他の詳細は、補足資料の表S1Aに記載されています。 954人（90.5％）が確定感染、23人（2.2％）が推定感染、76人（7.2％）が感染の可能性があった（1人はデータが入手できなかった）。
抗生物質治療のルートと期間
図2。 
Figure 2. 抗生物質治療のルートと期間
パネルAは、治療エピソードの開始日（すなわち、確定手術の日、または手術が行われなかった場合は、計画的治癒的抗生物質療法の開始日）から60日目まで、静脈内抗生物質の投与を受けた参加者の割合である。 経口投与に無作為に割り付けられた参加者が静脈内投与を受けた理由は、整形外科感染症とは無関係の感染症で最大5日間の抗生物質の静脈内投与が処方されたため（プロトコルで認められている）、何らかの理由で経口投与ができない、あるいはしたくない（二次エンドポイント）、無作為化の後に、新興感受性結果に基づいて抗生物質治療の適切な経口選択肢がないとみなされた（二次エンドポイント）、あるいは治療の失敗が考えられる（一次エンドポイント）、などでした。 静脈内投与に無作為に割り付けられた被験者のうち、同時期に経口投与を受けていた被験者のほとんどは、静脈内投与がうまくいかなかったため、経口投与を受けていた（二次エンドポイント）。 パネルBは、最終フォローアップ期間中にいずれかの抗生物質を投与された参加者の割合を示している。
ほとんどの参加者（静脈内投与群の93.3%、経口投与群の89.3%）が、手術または抗生物質治療の開始後7日以内に、ランダムに割り当てられた治療レジメンを開始しています。 静脈内投与群では、静脈内投与を受けている参加者の割合は徐々に減少し、6週目には大幅に減少しましたが、これは計画的な治療法の変更を反映しています。 同期間において、経口投与群では約10％の参加者が常時静脈内投与を受けていた（図2A）。 1049人中805人（76.7％）が6週間以降も抗生物質治療を継続し、総治療期間の中央値は点滴群78日（四分位範囲、42〜99）、経口群71日（四分位範囲、43〜94）（P=0.63）（図2B）であった。
一次解析
臨床的、微生物的、または組織的基準（補足付録の表S2）に従って定義され、治療群の割り当てを知らないメンバーからなるエンドポイント委員会によって判定された確定的治療失敗は、静脈注射群では506人中74人（14.6%）に、経口投与群では509人中67人（13.2%）に発生しました。 1054例中39例（3.7%）のエンドポイントデータの欠損をインプットした（補足付録の表S3）。 intention-to-treat集団における治療失敗リスク（経口投与群 vs 静注投与群）の差は-1.4％ポイント（90％信頼区間 , -4.9 to 2.2; 95％ CI, -5.6 to 2.9 ）であり、7.5％ポイントまたは5％ポイントのマージンに基づく非劣性基準に適合した。
図3. 
Figure 3. 実施した分析によるリスクの違い。
故障率の差の点推定値を90%（太線）、95%（細線）の両側信頼区間とともに示したものです。 非劣性マージンは縦の破線で示されている。 両側90％信頼区間の使用は、サンプルサイズの計算に合わせて試験プロトコルで事前に指定された。 両側95%信頼区間は、現在、非劣性試験で一般的に用いられているため、ここでは、有意水準変更に対する結果の感度を評価するために示した。 intention-to-treat集団では、連鎖式多重代入法により欠損データを代入した。 修正intention-to-treat集団には、完全なエンドポイントデータを持つ参加者のみが含まれる。 最悪ケース感度分析では、データ欠損のある参加者について、経口療法に無作為に割り付けられた参加者は全員、静脈内療法に無作為に割り付けられた参加者は全員、決定的な治療失敗がなく、したがって経口戦略に対して最悪のバイアスがかかっているという最悪のケースを想定した結果を示している。
修正intention-to-treat解析およびper-protocol解析は、経口治療が静脈内治療よりそれぞれ少なくとも5％ポイントおよび少なくとも1％ポイント劣る確率を0.1％と推定した探索的ベイズ解析と同様、intention-to-treat解析（図3）と一致していた。
施設による異質性の証拠はなかった（P=0.51）（補足付録の図S1）。 定義済みサブグループ解析およびホック後サブグループ解析では、静注療法と経口療法のいずれでもアウトカム上の優位性は認められず（異質性のすべての解析でP>0.05）（ 補足資料の図S2）、治療失敗までの期間にグループ間で有意差があるという証拠はなかった（P=0.05）。57）（補足付録の図S3）。
二次エンドポイント
修正intention-to-treat集団において、probable or possible treatment failureは静脈投与群では506人中6人（1.2%）、経口投与群では509人中10人（2.0%）で発生しました。 治療失敗（確定、probable、またはpossible）のリスクの差（経口投与から静脈投与）は、-0.7％ポイント（90％CI, -4.4 to 3.1; 95％CI, -5.1 to 3.8）でした（補足付録の表S4）。 エンドポイント委員会の委員は、141例中136例（96％）を明確な治療失敗とし、16例中13例（81％）をprobableまたはpossible治療失敗と分類し、全会一致で決定した。 残りの8例については、話し合いでコンセンサスを得た。
表2. 
Table 2. 重篤な有害事象と副次的エンドポイント。
無作為に割り付けられた治療戦略の早期中止は、経口投与群よりも静脈投与群で多く（523人中99人 vs. 523人中67人 , P=0.006 ）、静脈内カテーテルに伴う合併症（523人中49人 vs. 5人 , P<0.001 ）も見られた。 C. difficile関連下痢の発生率（静脈内投与群523例中9例、経口投与群523例中5例、P=0.30）や、少なくとも1つの重篤な有害事象を報告した参加者の割合（静脈内投与群527例中146例、経口投与群527例中138例（26.2%）、P=0.58）に有意差はなかった（Table 2）。 入院期間中央値は経口投与群に比べ点滴投与群で有意に長かった（14日 vs 11日 、P<0.001）（ 補足資料の図S4）
患者報告アウトカム指標
EQ-5D-3Lスコア、オックスフォード股関節スコア、オックスフォード膝スコア中央値は両群で経時的に改善していた。 120日目、365日目では、EQ-5D-3Lスコア、オックスフォード股関節スコアのいずれも群間で有意差はなかったが（それぞれP=0.61、P=0.18）、オックスフォード膝スコアは両時点で点滴群より経口群で良好であった（それぞれP=0.01、P=0.04）（補足付録の表S5）。
治療へのアドヒアランス
42日目のモリスキースコアが6以上（中または高アドヒアランスを示す）、つまりアドヒアランスに関連した治療失敗のリスクが少ないことを示すと解釈すると、自分で投薬した点滴群では80人中75人（93.8%）、経口群では323人中283人（87.6%）で報告がありました（補足資料の表S6）。 経口投与群では、Medication Event Monitoring Systemを用いて服薬状況を確認したところ、62名中56名（90.3%）が95%以上の服薬状況を示し、4060回投与予定のうち154回（3.6%）が服薬状況を確認することができました。8%）が服用されなかった（補足付録の表S7）。
計画された抗生物質療法
参加者の医師が当初計画していた静脈内および経口抗生物質レジメンは、それぞれ917人と945人について無作為化前に文書化されていた。 最も頻繁に計画された静脈内抗生物質は、グリコペプチド（917人中380人）およびセファロスポリン（917人中345人）であった（補足付録の表S8）。 経口薬（リファンピンを除く）の投与予定数は，キノロン系抗菌薬（945名中414名），経口併用療法（945名中133名）が最も多かった（補遺表S9）。 治療成績は，静脈内投与または経口投与の目的によって群間で有意な差は認められなかった（異質性についてはそれぞれP=0.42，P=0.80）（補足資料の図S2）。 実際に処方された抗生物質（リファンピンを除く）は，最初の6週間の治療期間中に少なくとも7日間使用されたものと定義し，点滴群ではグリコペプチド系（521名中214名）およびセファロスポリン系（521名中173名），経口群ではキノロン系（523名中191名）および混合療法（523名中87名）が最も多く処方されていた（補遺表S10）。
経口リファンピン補助薬の使用目的は別に分析され、917人中142人（15.5%）で計画的な静脈内治療と併用され、945人中487人（51.5%）で計画的な経口治療と併用されました。 リファンピンの使用目的によって転帰に有意差は認められなかった（異質性についてはP=0.22）（補足資料の図S2）。 リファンピンの併用は無作為化後いつでも可能であり、無作為化から最終フォローアップまでの間に、静脈注射群では523人中120人（22.9%）、経口投与群では526人中165人（31.4%）が少なくとも6週間リファンピンを投与された（補足資料の表S11）
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