Afrezza

WARNINGS

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注意事項

慢性肺疾患患者における急性気管支痙攣

急性気管支痙攣のリスクがあるため、喘息やCOPDなどの慢性肺疾患を持つ患者ではアフレッツァは禁忌とされています … 続きを読む

AFREZZAによる治療を開始する前に、病歴、身体検査、スパイロメトリー（FEV1）によりすべての患者を評価し、潜在的な肺疾患を特定する。

喘息患者およびCOPD患者ではAFREZZA投与後に急性気管支痙攣が観察されている。 喘息患者を対象とした試験では、AFREZZA投与後の気管支収縮と喘鳴は、喘息と診断された患者の29％（17人中5人）および診断されていない患者の0％（13人中0人）で報告されました。 本試験では、喘息患者において、単回投与後15分で平均400mLのFEV1低下が認められましたが、本試験では、喘息患者において、単回投与後15分で平均400mLのFEV1低下が認められました。 COPD患者（n=8）を対象とした試験では、AFREZZA単回投与後18分で平均200mLのFEV1減少が認められ、COPD患者（n=8）を対象とした試験では、AFREZZA単回投与後18分で平均200mLのFEV1減少が認められました。

インスリン製剤の投与方法の変更

インスリン治療を受けている患者さんでは、血糖値のモニタリングが不可欠です。 インスリンの強さ、メーカー、種類、投与方法の変更は、血糖コントロールに影響を与え、低血糖や高血糖を起こしやすくなる可能性があります。 これらの変更は、医師の厳重な管理の下で行い、血糖値測定の頻度を増やす必要があります。

低血糖

低血糖は、AFREZZAを含むインスリン製剤に関連する最も一般的な有害反応である。 重度の低血糖は、発作を引き起こし、生命を脅かし、または死を引き起こす可能性があります。 低血糖は、集中力と反応時間を低下させる可能性があり、これらの能力が重要な状況（例えば、運転や他の機械の操作）において、本人や他の人を危険にさらす可能性があります。

低血糖のタイミングは通常、投与されたインスリン製剤の時間-作用プロファイルを反映します。 低血糖が起こるタイミングは、通常、投与されたインスリン製剤の時間作用特性を反映しています。 低血糖は突然起こることがあり、その症状は個人差があり、同一人物でも時間とともに変化します。低血糖に対する自覚症状は、長年の糖尿病患者、糖尿病神経疾患患者、特定の薬剤を使用している患者、または低血糖を再発する患者では、あまり顕著にならないことがあります。 低血糖のリスクを高める可能性のあるその他の要因には、食事パターンの変更（例：多量栄養素の内容または食事のタイミング）、身体活動レベルの変更、または投与された薬剤の変更が含まれます。

低血糖のリスク軽減戦略

患者および介護者は、低血糖を認識し管理できるよう教育されなければならない。 血糖値の自己測定は、低血糖症の予防と管理において重要な役割を果たす。

肺機能の低下

アフレッツァは、FEV1によって測定される肺機能の経時的な低下を引き起こします。 慢性肺疾患患者を除外した最長2年間の臨床試験において、AFREZZA投与群は比較群に比べ、わずかではあるがFEV1の低下がみられた。 このFEV1低下は最初の3カ月間で認められ、治療期間中（最長2年間の観察期間）ずっと持続した。 この集団では、年間FEV1低下率は、使用期間が長くなっても悪化しないようでした。 2年を超える投与期間におけるAFREZZAの肺機能への影響は確立されていない。 また、AFREZZA投与中止後のFEV1に対する効果の反転について結論を出すには、長期にわたる試験データが不十分である。

肺症状がない場合でも、ベースライン時、投与開始6カ月後、その後は毎年、肺機能（スパイロメトリーなど）を評価すること。 ベースラインからFEV1が20%以上低下した患者では、AFREZZAの投与中止を検討する。 微熱、気管支痙攣、呼吸困難、持続性または反復性の咳などの肺の症状がある患者には、より頻繁に肺機能のモニターを行うことを検討する。 症状が持続する場合は、AFREZZAを中止してください。

肺がん

臨床試験において、AFREZZAに曝露された被験者に肺がんが2例（非対照試験と非対照試験で1例ずつ）認められましたが（曝露期間2,750人年、2例）、比較被験者には肺がんが認められませんでした（曝露期間2,169人年、0例）。 いずれの症例でも、タバコの多量使用歴が肺がんの危険因子として特定された。 また、AFREZZAに曝露された非喫煙者において、臨床試験終了後に研究者から報告された2例の肺がん（扁平上皮がん）が発生しました。 これらのデータは、AFREZZAが肺がんや呼吸器腫瘍に影響を与えるかどうかを判断するには十分ではありません。

糖尿病性ケトアシドーシス

1型糖尿病の被験者を登録した臨床試験において、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）はAFREZZA投与被験者（0.43％、n=13）で比較薬剤投与被験者（0.14％、n=3）に比べて多くみられました。 急性疾患や感染症などDKAのリスクを有する患者では、血糖値測定の頻度を増やし、適応があれば別の投与経路でのインスリン投与を検討してください。 AFREZZAは、AFREZZAまたはその賦形剤に対して過敏性反応を示したことのある患者には禁忌です。

AFREZZAを含むすべてのインスリン製剤は、細胞外から細胞内へのカリウムの移動を引き起こし、おそらく低カリウム血症となることがあります。 低カリウム血症を治療しない場合、呼吸麻痺、心室性不整脈、死亡を引き起こす可能性がある。 低カリウム血症のリスクがある患者（例． カリウム低下薬を使用している患者、血清カリウム濃度に感受性のある薬剤を服用している患者、インスリンを静脈内投与されている患者など）。

PPARγ作動薬の併用による体液貯留と心不全

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）γ作動薬であるチアゾリジン薬（TZD）は、特にインスリンと併用すると、用量に応じた体液貯留を引き起こす可能性があります。 体液貯留は心不全につながる、または心不全を悪化させる可能性があります。 心不全の徴候や症状を観察する必要があります。 心不全が発現した場合は、現在の標準治療に従って管理し、PPARγアゴニストの中止または減量を検討する必要があります。

患者相談情報

FDA承認の患者添付文書（医薬品ガイドおよび使用上の注意）を読むよう患者に勧めてください。

使用説明書

患者に、AFREZZA治療を開始する前に「医薬品ガイド」を読み、情報が変更されることがあるので、処方が更新されるたびに再読するよう指導しています。

患者に、AFREZZAの潜在的なリスクとベネフィット、代替療法について説明します。食事指導の遵守、定期的な身体活動、定期的な血糖測定とHbA1c検査、低血糖と高血糖の認識と管理、糖尿病合併症の評価の重要性について患者に説明します。

発熱、外傷、感染症、手術などのストレス時には、必要な薬剤が変わることがあるので、速やかに医師の診断を受けるように患者に助言してください。

患者に、「アフレッツァ®」は「アフレッツァ®」吸入器でのみ使用するように指導してください。

患者に、「アフレッツァ®」使用に関する主な副作用として、低血糖、せき、及びのどの痛みまたは炎症があると説明しています。

糖尿病の女性には、妊娠中またはAFREZZA使用中に妊娠を計画している場合は、医師に知らせるよう助言してください。

慢性肺疾患患者の急性気管支痙攣

慢性肺疾患患者（例．

患者に対し、本剤吸入後に呼吸困難が生じた場合は、直ちに医師に報告し、診断してもらうよう指導してください。

低血糖

患者に、グルコースモニタリング、適切な吸入方法、低血糖及び高血糖の管理（特にAFREZZA治療開始時）を含む自己管理手順を指導してください。 低血糖の管理について患者に説明する。 低血糖の結果、集中力や反応能力が低下する可能性があることを患者に伝えてください。 低血糖が頻繁に起こる患者、または低血糖の警告サインが減少またはない患者には、運転または機械類の操作時に注意を払うよう助言してください。

肺機能低下とモニタリング

患者に、AFREZZAは肺機能低下を引き起こす可能性があり、肺機能はAFREZZA治療開始前にスパイロメトリーで評価されることを伝えます。

肺癌

患者に、肺癌に関連する可能性のある兆候や症状があれば迅速に報告するよう伝えます。

糖尿病性ケトアシドーシス

病気、感染症、その他の糖尿病性ケトアシドーシスのリスク状況下で血糖値を注意深くモニターし、血糖値コントロールが悪化した場合は医療機関に連絡するよう患者に指導してください。

過敏性反応

過敏性反応はAFREZZAを含むインスリン療法で起こり得ることを患者に助言してください。

非臨床毒性

発がん性、変異原性、生殖能力障害

104週間の発がん性試験で、ラットにキャリアを46mg/kg/日まで、インスリンを1.23mg/kg/日まで、ノーズのみで吸入投与された。

26週間の発がん性試験において、トランスジェニックマウス（Tg-ras-H2）にキャリアを最大75 mg/kg/日、AFREZZAを最大5 mg/kg/日まで投与したところ、腫瘍の発生率は増加しなかった。

ヒト末梢血リンパ球を用いたAmes変異原性試験および染色体異常試験において、代謝活性化の有無にかかわらず遺伝毒性は認められませんでした。

雌ラットにキャリア（インスリン非含有）10、30、100 mg/kg/日を出産2週間前から妊娠7日目まで皮下投与したところ、100 mg/kg/日までの用量で雄の生殖能力に対する悪影響は認められなかった（AUCに基づくとAFREZZAの最大日用量99 mgの14～21倍の全身曝露量）。 雌ラットでは、100mg/kg/日では着床前後の損失が増加したが、30mg/kg/日では認められなかった（AUCに基づくとAFREZZAの1日最大用量99mgの14～21倍の全身曝露量）。

特定集団における使用

妊娠

リスクのまとめ

妊婦におけるAFREZZAの使用に関する限られたデータは、有害な発達結果に対する薬剤関連リスクを決定するには不十分である。 妊娠中に使用されたヒトインスリンの公表された研究からの利用可能な情報は、ヒトインスリンと有害な発達の結果との明確な関連を報告していない（データ参照）。 妊娠中の糖尿病のコントロール不良に伴う母体及び胎児へのリスクがある（ClinicalConsiderationsの項参照）。 動物生殖試験において、推奨1日最大用量の14～21倍量のキャリア粒子（インスリンを含まない車両）を器官形成期の妊娠ラットに皮下投与しても、逆発達の結果は見られませんでした（データ参照）。

主要な出生異常の推定バックグラウンドリスクは、HbA1c>7 の妊娠前糖尿病の女性で6～10％、HbA1c >10 の女性では20～25％と高くなるとreportされている。 流産の推定バックグラウンドリスクは不明である。

臨床的考察

疾患に関連した母体および/または胚・胎児のリスク

妊娠中の糖尿病のコントロール不良は、糖尿病性ケトアシドーシス、子癇前症、自然流産、早産、死産、出産合併症の母体リスクを増加させる。

データ

ヒトに関するデータ

妊娠中の女性におけるAFREZZAの使用に関するデータは限られています。 発表されたデータでは、妊娠中にヒトインスリンを使用した場合の重大な出生異常、流産、母体または胎児の有害な転帰との明確な関連は報告されていない。 しかし、これらの研究は、サンプルサイズが小さいことや盲検化されていないことを含む方法論的な限界のため、リスクがないことを明確に証明することはできません。

動物実験

妊娠6～17日目にキャリア粒子（インスリンを含まない車両）を10、30、100mg/kg/日皮下投与した妊娠ラットでは、100mg/kg/日（AUCに基づく最大推奨日用量99mg AFREZZAによるヒト全身曝露量の14～21倍）まで大きな奇形は観察されませんでした。

妊娠7日目から19日目（器官形成期）までキャリア粒子（インスリンを含まない車両）を2、10及び100mg/kg/日の用量で皮下投与した妊娠ウサギでは、すべての用量群で母体への悪影響が認められた（AUCに基づき、99mg AFREZZAの投与後のヒト全身性曝露量に相当する）。

妊娠7日目から授乳20日目（離乳期）までキャリア粒子（インスリンを含まない車両）10、30及び100mg/kg/日を皮下投与した妊娠ラットでは、30mg/kg/日以上で、副睾丸及び精巣重量が減少したが、受胎能力の低下は認められず、仔ラットに学習障害が認められた（AUCから求めた最大日用量99mgの場合の全身投与量の6倍の全身投与量である）。

授乳

リスク概要

ヒト乳汁中のAFREZZAの存在、母乳栄養児への影響、乳汁生産への影響に関するデータはありません。 乳幼児への悪影響は認められませんでした。 キャリア粒子はラットの乳汁中に存在する（データ参照）。 AFREZZA の吸入投与に関連する潜在的な有害作用は、母乳を介した AFREZZA の潜在的な曝露と関連する可能性は低いと考えられます。

データ

授乳中のラットにキャリア粒子を皮下投与したところ、母親の曝露量の約10％のキャリア粒子がラット母乳中に排泄されました。

小児用

AFREZZAは、18歳未満の患者を対象とした臨床試験は行われていません

老人用

臨床試験では、65歳以上の患者381名、そのうち75歳以上の患者20名が対象となりました。

肝障害

肝障害がAFREZZAの薬物動態に及ぼす影響については検討されていません。

腎障害

腎障害がAFREZZAの薬物動態に及ぼす影響については検討されていません。 ヒトインスリンを用いたいくつかの研究では、腎不全患者におけるインスリンの循環レベルの上昇が示されています。腎障害のある患者におけるAFREZZAでは、頻繁な血糖値のモニタリングと用量の調整が必要かもしれません

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