Ataxia telangiectasia, or A-T, is also referred as Louis-Bar Syndrome (OMIM #208900). オーファネットのオーファ番号。 ORPHA100。 A-Tは、1957年にElena BoderとRobert P. Sedgwickが、進行性の小脳失調症、眼球皮膚毛細血管拡張症、頻回の肺感染症を伴う家族性症候群を報告したことから、一般的に使われる名称となった
- 定義
- 疫学
- 運動失調とその他の神経学的症状
- Neuroimaging findings
- 血管拡張症
- Eye and vision
- 免疫学的症状
- A-Tキャリアにおける癌
- 放射線感受性
- キャリアにおける放射線感受性
- 摂食・嚥下・栄養
- Endocrine abnormalities
- Poor growth
- 思春期発達の遅れ/生殖腺形成不全
- 髪と肌
- 睡眠
- 整形外科的症状
- 加齢または高齢のA-T患者における症状
- その他の A-T の症状
- 病因
- 遺伝
- 遺伝子型と表現型の相関
- 病態生理:ATMタンパク質の欠損がどのように多臓器障害を引き起こすのか
- Cancer
- 免疫系の欠陥と免疫関連の癌
- 神経変性
- 性器形成不全
- インスリン抵抗性糖尿病
- アルファフェトプロテイン (AFP) レベルの上昇
- 毛細血管拡張症の発症
- 診断
- 鑑別診断
- 脳性麻痺(CP)
- 先天性眼球運動麻痺
- フリードライヒ失調症 (FA または FRDA)
- 着床前遺伝子診断、出生前診断、保因者の特定
- SCID の新生児スクリーニングは A-T を検出できる
- 遺伝カウンセリング
- 管理
- 神経学的問題
- 免疫問題
- 抗体不全
- 免疫異常/免疫グロブリン値の上昇
- 正常な抗体機能と予防接種
- Cutaneous granulomas
- 感染症管理に関する一般的な考慮事項
- 口腔と気管支の分泌物の除去
- 呼吸筋力
- ERS international statement on the respiratory treatment of A-T
- 麻酔の問題:手術前後のリスク
- 摂食・嚥下・栄養の問題
- がんの管理に関連する問題
- 目と視力の問題
- 整形外科の問題
- 教育と社会化
- Prognosis
- 神経学と神経変性
- 発達障害と変性障害
- 細胞レベルでの神経変性
- 末梢の寄与
- 肺疾患
- がん
定義
A-T は常染色体劣性の小脳失調症であり、小脳失調症、眼球皮膚毛細血管拡張症、肺感染症を伴う家族性症候群です。 また、ゲノム不安定性症候群、染色体不安定性症候群、DNA修復障害、DNA損傷応答(DDR)症候群、あまり一般的ではないが神経皮膚症候群とも広く呼ばれている。 A-Tは、進行性の小脳変性症、毛細血管拡張症、免疫不全、副肺感染の再発、放射線感受性、早老、特にリンパ系由来の癌の発生素因を特徴とする。 また、成長障害、生殖腺萎縮、思春期発育遅延、インスリン抵抗性糖尿病などの異常がある。 A-Tは複雑な疾患であり、全ての人に同じ臨床症状、症状群、検査所見が見られるわけではないことに注意が必要です(例えば、毛細血管拡張はA-Tの全ての人に見られるわけではなく、下記の「臨床的説明」を参照)。
A-T 患者に由来する細胞は、電離放射線に対する感受性、染色体不安定性、テロメアの短縮、早期の老化、DNA 二本鎖切断 (DSB) に対する欠陥反応を示します (総説あり、最新版あり)。
疫学
血縁集団以外、すべての人種と民族の個人が A-T に同様に罹患しています。 有病率は<1-9/100,000 と推定されるが、40,000人に1人という高い発生率から、約30万人に1人という低い発生率が報告されている。
臨床症状
すべての子どもが同じ方法で、同じ速度で成長するわけではないので、神経学的症状(歩行障害、手の不協調、目の動きの異常)および毛細血管拡張が現れる、または悪化する学童期前半までA-Tの診断がつかないことがあります。 A-Tには様々な病型があり、重症のものは「古典的」「典型的」「早期発症」「小児期発症」、軽症のものは「変異型」「非典型」「晩期発症」「成人発症」と分類されています。 私たちは、「古典的」と「軽度」という用語を使って、2つの異なる、しかし広く認識されているA-Tの臨床症状を区別しています。 軽症のA-T患者は、より重症ではなく、より長い生存期間を伴う遅発性の症状を呈する(A-Tの古典的臨床形態と軽症臨床形態のより詳細な比較は、「病因」を参照のこと)。
運動失調とその他の神経学的症状
この疾患の古典的なプレゼンテーションでは、子供が座って歩き始める幼児期に、運動失調が最初に現れます。 A-Tの子どもたちは、しばしば正常な年齢で歩き始めますが、その後、最初のふらついた歩行からあまり改善されません(「および」でレビューされています)。 多くの場合、立ったり座ったりすることに問題があり、左右や後方にゆっくり揺れる傾向があります。
小学生になると歩行が難しくなり、出入り口や壁などを支えにするようになります。
小学生になると歩行が難しくなり、出入り口や壁を支えにするようになります。 10歳代前半で車いすを使用するようになります。 学童期には、眼球運動の協調性が損なわれるため、文字を読むことが難しくなります(下記の「眼と視覚」参照)。 同時に、細かい運動機能(字を書く、色を塗る、食器を使う)や構音障害にも問題が生じることがある()。 よだれは予想される年齢以上に続くことがあり、特に幼児では疲れているときや集中しているときに出ることが多い。
しかし、どの年齢でも、A-Tの患者は不随意運動が難しくなっていくかもしれません。
しかし、年齢に関係なく、A-Tの患者は不随意運動の困難さが増してきます。これらは、コレア、アテトーシス、ジストニア、ミオクロニック・ジャーク、または意図した運動を複雑にするリズミカルおよび非リズミカルな運動を含む様々な震えなど、多くの形態をとることができます。
腱反射の遠位から近位への進行性の低下もA-T症候群の特徴で、進行性の感覚・運動神経障害を反映しています。
多くの全身的な合併症が複雑な臨床像を作り出しますが、A-Tの古典的なプレゼンテーションに関連する神経学的な低下の明確なパターンは、図に描かれています。
Neuroimaging findings
A-Tの神経病理的特徴は小脳縦隔および半球のびまん性変性または萎縮であり、プルキンエ細胞(PC)と、程度差こそあれ顆粒ニューロンも関与している。 また、大脳、脳幹、脊髄にも様々な神経病理学的異常(神経細胞の変化、グリオーシス、血管の変化など)が観察される。 (
A-Tの初期の神経画像研究はコンピュータ断層撮影(CT)を使用して行われましたが、技術的な理由と放射線の必要性から、A-Tにおける中枢神経系(CNS)と脊髄の可視化には磁気共鳴画像(MRI)が好ましい様式となっています。 T1およびT2強調MRI、さらに最近では拡散MRI(dMRI)を使用した研究が発表されています。
A-T発症者の大多数について、幼児期および児童期初期の神経画像研究は正常です(および未発表の観察)。
A-Tの大多数は、幼児期や児童期の神経画像検査は正常です(未発表)。
小脳の萎縮に加え、高齢者ではヘモジデリン沈着や深部脳毛細血管などの大脳白質異常が、若年者では小脳から伸びる皮質運動路の変性変化がMRI研究で証明されている(未発表)。
磁気共鳴分光法(MRS)による様々な脳内代謝物の測定も行われているが、やや矛盾する結果となっている。
A-Tの患者における脳のグルコース代謝を測定するPET(ポジトロン断層法)研究も実施されています。
PETによる脳糖代謝の測定も行われましたが、PETは放射線被曝があるため、この研究の参加者は18歳以上に限定されました。 小脳のグルコース代謝は一様に低下していたが、淡蒼球で観察された代謝の増加は運動能力の低下と関連していた。
血管拡張症
眼球の露出した強膜上の球状結膜内の血管拡張症は,通常5~8歳までに起こるが,それ以降や全く起こらないこともある(図2). 毛細血管拡張がなくてもA-Tと診断されることはない。 眼毛細血管拡張は美容上の問題となる可能性があるが、出血や痒みはなく、慢性結膜炎やアレルギーと誤診されることがある。 時間、天候、感情によって変化しない不変の性質が、他の目に見える血管と異なる点です。 毛細血管拡張症は、特に顔や耳など、日光にさらされる皮膚に現れることがあります。 They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).
Eye and vision
The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). A-Tに関連する眼球運動の異常には、眼球運動麻痺、眼振(主要視線における水平眼振、側方視線における眼振、回転後眼振、周期的交替眼振を含む)、低尺サッカード、サッカード侵入、収束・順応およびVOR異常が含まれる。 斜視は一般的である。
免疫学的症状
A-Tの人の約3分の2は、免疫系の異常があります。 最も一般的な異常は、1つ以上のクラスの免疫グロブリン(IgG、IgA、IgMまたはIgGサブクラス)の低レベル、ワクチンや感染症に反応して抗体を作れないこと、およびリンパ球減少(特にTリンパ球に影響)である。 骨髄から排出される新しいB細胞や胸腺から排出される新しいT細胞の数が減少し、ナイーブB細胞やT細胞の割合が減少し、抗原受容体のレパートリーが少なくなります。 また、ごく一部の A-T 患者には、IgG や IgA の欠乏に加え、IgM 値が上昇することがあります。 このような症状が幼児期や小児期に見られる場合、A-T症候群と高IgM症候群の診断が混同されることがあります。
A-T症候群の患者には、肺感染症がよく見られます。
免疫不全症候群の患者は、自己免疫疾患や慢性炎症性疾患を発症するリスクが高くなります。 このリスクは、おそらく免疫不全の二次的な影響であり、ATMタンパク質の不足の直接的な影響ではありません。
A型肝炎患者の10%未満が、乱れた炎症によると思われる慢性皮膚肉芽腫を発症しています。 長引く咳、胸部充血、喘鳴は、A型肝炎患者の肺の基礎疾患の初期症状である可能性があります。 これらの症状は、他の全身症状がないときに発生することがあり、その結果、治療が遅れることになります。 呼吸器症状を無視すると、気管支拡張症、再発性肺炎、肺線維症、間質性肺疾患(ILD)など、肺疾患の重篤な症状が現れることがあります。
免疫不全症候群では、肺炎の再発や気管支拡張症、間質性肺疾患などを引き起こす可能性があり、常に回避できるわけではありませんが、原因の認識と早期治療により、これらの症状のいくつかは予防することができます。
制限性肺疾患は、A型患者では一般的で、正常より低い強制生命維持能力(FVC)が特徴です。 肺活量が低く、肺予備能が低下していると、呼吸器疾患、全身的ストレス、手術の麻酔処置による肺の合併症のリスクが高まります。 拘束性肺疾患の患者を特定することは、医療提供者が選択的および非選択的な麻酔および手術中の呼吸器系合併症を回避するのに役立ちます。 A-T における拘束性肺疾患の原因には、呼吸筋の衰え、呼吸に関与する筋肉の調整障害、および ILD が含まれます。 テロメアの短縮と電離放射線に対する感受性も A-T の特徴であり、悪性腫瘍の治療時に肺線維症などの合併症のリスクを高める可能性がある .
2つの研究で、炎症性サイトカイン IL6 と IL8 の全身レベルの高さと、この病気における炎症と肺機能低下の間の関連性を示唆する A-T 患者の低い FVC パーセントとの間に関連があることが判明しました。 リンパ腫や白血病は20歳未満の古典的なA-Tの人に最も多く発生しますが、成人はリンパ系腫瘍と乳癌、肝臓癌、胃癌、食道癌などの様々な固形癌の両方にかかりやすい(未発表の観察)です。 この病気の古典型と軽症型の両方で発生する癌の種類の広範な分析が、英国とオランダの複合コホートで行われました。
どのA-Tの個人が癌になるか予測する方法はまだなく、多くの固形癌に対する監視(例えば、マンモグラフィー、結腸鏡検査、PSA値)と違って、リンパ腫と白血病に対する監視を提供する受け入れられた方法はないのです。
A-Tキャリアにおける癌
キャリア、つまり A-T を持つ人の両親のように ATM 遺伝子の変異したコピーを 1 つ持つ人は、一般的に健康です。 しかし、系統的なメタアナリシスにより、ATM変異保有者はがん(乳がん、消化管がん)および虚血性心疾患により寿命が短くなることがわかりました。
特に、ATMは中リスクまたは中程度の浸透度の乳がん感受性遺伝子とみなされています。 女性のキャリアは、一般集団と比較して乳がん発症のリスクが約2.3倍上昇すると考えられています . 2016年のメタアナリシスでは、保因者の乳がんの累積リスクは、50歳までに約6%、80歳までに約30%であることが明らかになりました 。
放射線感受性
A-Tの人は電離放射線(X線とガンマ線)に対する感受性が高く、細胞毒性を持つことがあります。 X線の照射は,診断のために医学的に必要な場合に限られるべきです。 癌やその他の理由による放射線療法は、一般的にA-T細胞患者にとって有害であり、稀な状況においてのみ、線量を減らして実施されるべきです。 培養中のA-T細胞は、他の遺伝毒性物質(例えば紫外線)に対するDNA損傷反応が変化しているが、A-T患者は皮膚癌の発生率が高くなく、日光への暴露に通常対処できるため、日光への暴露に関する特別な注意は必要ない。
キャリアにおける放射線感受性
ATM変異のヘテロ接合キャリアからの培養細胞は、放射線に対して可変的だが「中間」感受性を持ち、正常対照細胞よりも感受性が高いが、ホモ接合ATM欠損細胞よりも感受性が低いことが報告されている。 臨床的には、1998年に行われたA-Tの家族のヘテロ接合体の研究では、前立腺癌および乳癌の保因者では治療用放射線に対して過敏症はないことが示された。 ある研究では、特定のまれな病理学的ATMミスセンス変異体を有する女性が治療用放射線を受けると、対側乳癌の発生リスクが高くなると報告されているが、この予防措置は乳癌またはその他の癌を発症する大部分のキャリアには当てはまらないであろう。
摂食・嚥下・栄養
摂食・嚥下(嚥下障害)は、加齢とともに難しくなる可能性があります。 摂食・嚥下に関する主な目標は、安全で十分な、そして楽しい食事の時間です。 不随意運動は自己摂食を困難にし、食事が乱れたり過度に長引いたりする原因となる。 一般に、30分以上の食事はストレスになり、他の日常活動を妨げ、水分補給と栄養摂取を損なう。
嚥下障害はA-T世代に多く、通常、人生の2年目に現れる。これは、安全で効率的な嚥下に必要な口と喉の動きの調整を妨げる神経学的変化のためである。 口腔の協調運動障害により、咀嚼が困難になり、食事の時間が長くなることがある。 咽頭の問題は、液体、食物、および唾液の誤嚥を引き起こす可能性があります。 無言の誤嚥を伴う嚥下障害は、気道からの食物または液体の排出が損なわれるため、肺の問題を引き起こすことがある。
嚥下障害はまた、食事のプロセスが遅くなり困難になるため、栄養障害を引き起こすことがある。 A-Tの患者さんの中には、食事への不満や疲労のために、食事を中断したり、食事の量を減らしたりする人もいます。 カロリー摂取量の不足は、小児の成長や高齢者の体重維持を損ない、健康で年齢が一致した人と比べて体格指数(BMI)が低くなる一因となることがある。 栄養不良は、神経学的障害を誇張して示すことがある。 呼吸と嚥下の連関異常は、誤嚥のリスク増大と関連しており、A-Tの栄養および肺の後遺症の発症前に嚥下障害を示唆することがある。 嚥下障害の警告サインは、表1に示すとおりである。
Endocrine abnormalities
Poor growth
Poor growth is a common feature of A-T. 栄養障害、感染症、成長因子やホルモンレベルの変化が、この成長障害に寄与していることが提案されています。 イスラエルのA型肝炎患者コホートにおける内分泌異常の研究では,成長障害は,神経症状や年齢とともによく見られる栄養上の問題が生じる前の,乳児期に存在することが示された。 この研究ではまた、成長障害は男性よりも女性でより顕著であり、この違いはゴナドトロピンが成長率に影響を与え始める前の年齢で明白であることが示されました。
思春期発達の遅れ/生殖腺形成不全
不妊はしばしば A-T の一面として説明されます。 これはA-Tのマウスモデルでは確かにそうなのですが、ヒトでは生殖器異常は、思春期発達の遅れや早期閉経を引き起こす性腺萎縮や異形成と表現する方がより正確かもしれません。 性腺の発達と機能の異常は、男性よりも女性でより顕著であるように思われる。
インスリン抵抗性糖尿病
A-Tの患者の少数派は、典型的には病気の進行中の遅いイベントとして現れるインスリン抵抗性糖尿病を患っています。
髪と肌
A-T は、早期の白髪のような早期老化の特徴を引き起こす可能性があります。
睡眠
興味深いことに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの他の神経運動障害とは異なり、夜間睡眠ポリグラフでは、ATP 患者における通常の睡眠関連のガス交換異常は確認されていません。 研究された被験者の大部分は、慢性疾患状態と関連している睡眠効率の低下を指摘された。
認知
A-T 患者における神経心理学研究は、ほとんど行われていない。 2000年に行われた1つの研究では、持続時間の判断(すなわち「明示的な時間間隔の判断」または知覚的タイミング)における障害が証明された。
その後の研究では、特定の認知障害がA-Tの比較的早期に現れ、病気の後期にはより広く、より深くなることが証明された。 これらの研究では、知的機能、非言語的記憶、言語的抽象的推論と計算、実行機能において特定の障害が観察された。 また、知覚のタイミングにおける顕著な障害も観察された。しかし、言語機能は障害されず、「表現力」は疾患の後期においてもA-Tの子供たちの強みであることが指摘された。 A-Tで見られる認知障害は、小脳性認知感情症候群(CCAS)の特徴であることが分かっています。
整形外科的症状
足の後天的変形はA-Tの人によく見られ(未発表)、協調性の障害により個人の歩行困難さを増長させるものです。 側弯症も起こりますが(未発表)、比較的まれです。
加齢または高齢のA-T患者における症状
ある種の問題は、20代以降に生存するA-T患者において、予想外に高い頻度で発生します。 表2は、これらのタイプの問題のリストである。
特に注目すべきは肝機能異常で、これは、A型肝炎の患者が20代以降も生存している場合に見られます。 血清トランスアミナーゼ値の上昇、脂肪沈着、線維性変化を含む非アルコール性肝硬変など、A-T症患者の加齢に伴い観察され、トリグリセリドやコレステロールの値も上昇している。
悪性疾患のスペクトルも、古典的な A-T の高齢者では異なっており、20 歳以上では、リンパ系悪性腫瘍と固形腫瘍の両方の発症リスクが高くなっています (未発表)。
その他の A-T の症状
一部の A-T 患者には、長さに依存する神経障害ではなく、移動の難しさから生じる膀胱または腸の失禁に苦しんでいます。 また、朝に多く見られる嘔吐を繰り返す人もいます。 この一過性だが繰り返される嘔吐は、頭を動かすと乗り物酔いのような感覚やめまいが起こることから、眼球運動異常の発生と関連している可能性がある。 この症状は乗り物酔いの薬で治療でき、通常は数カ月で治まりますが、おそらく眼球運動異常がより重篤になるにつれて治るものと思われます。 (
病因
遺伝
遺伝の様式は常染色体劣性遺伝である。 1995年にSavitskyらによってクローニングされたATM(ataxia telangiectasia, mutated)遺伝子の変異が原因である。 ATMはヒト染色体11q22-q23に位置し、ゲノムDNA150kbに及ぶ66のエクソン(4つの非コードと62のコード)からなる。
遺伝子型と表現型の相関
ATM遺伝子は大きく、特定の集団では創始者効果により同一の突然変異が高頻度で見られるが、特に変異しやすい遺伝子領域というものはない。 ヒトのATM遺伝子の近位、中央、遠位領域で変異が同定されている。 これらの変異は主に挿入や欠失によるナンセンス変異やフレームシフトであるが、ミスセンスやリーキー・スプライスサイト変異も含まれる。
1998年に、A-Tの臨床症状が重度ではない個人の小さなコホートに対して、遺伝子型/表現型分析が行われた。
その後、より大規模なA-Tのコホートにおいて、疾患の重症度や癌の発生における遺伝子型/表現型の相関に関する他の分析が行われました(およびそのレビュー)
簡単に言えば、ATM変異の大部分は切断型で、非常に不安定なタンパク質断片を作成します。 このような場合,ATMタンパク質はウェスタンブロットで検出できず,ATMキナーゼ活性は観察されない。 これらの変異を持つ患者は典型的なA-Tの臨床症状を呈し、その重症度は比較的予測可能な経過をたどる(図1および表3参照)。
特定のミスセンス変異、インフレーム変異またはリーキー・スプライスサイト変異は、機能するATMタンパク質の残存量の産生を可能にします。 ATMタンパク質はウェスタンブロットで検出することができ、ある程度のキナーゼ活性が存在する。 このようなタイプのATM変異を持つ患者は、伝統的に “非定型 “または “変異型 “と呼ばれ、最近では “軽度 “と呼ばれている。 正常あるいは変異タンパク質のどちらからでもある程度のATM機能が残存しているため、臨床経過の全体的な重症度は低く、病気の進行も緩やかである(表3)。 注目すべきは、この病気の軽症型では、癌の診断がA-Tの診断に先行することがあることである。 放射線療法や放射線模倣型化学療法は、本疾患の患者に対して特に細胞毒性を示すことがあるため、歩行障害や眼球運動異常を伴う未診断の疾患がある癌患者、特に症状が進行している場合は、A-T の診断を検討する必要がある。
軽症例では、小児期と成人期に神経症状を呈することも報告されています。しかし、少なくとも1つの症例報告では、小児期に軽度の神経学的異常が存在した可能性を明確に排除することができませんでした。
興味深いことに、文献上では3件の「無効」軽症例が報告されています。 彼らの神経症状と病気の進行は軽度です。 しかし、これらの患者はATM変異がなく(フレームシフト変異とスプライスサイト変異によるトランケーション)、ウェスタンブロット分析で検出できるATMタンパク質がなく、キナーゼ活性もなく、典型的なA-Tの細胞表現型である。 したがって、これらの個体は、機能するATMタンパク質の欠如を何らかの形で補っている。
他のA-T「変異型」は、1992年に報告されている。 これらの患者は古典的な臨床症状を示すが,細胞放射線感受性の表現型は中程度であった。
病態生理:ATMタンパク質の欠損がどのように多臓器障害を引き起こすのか
ATM遺伝子は同名の3056アミノ酸からなる大きなタンパク質をコードしており、その役割はDNA DSBに対する細胞応答の調整であることが最も知られており、間違いなく最も良く理解されています。 しかし、ATMキナーゼは酸化ストレス、他の形態の遺伝毒性ストレス、細胞の恒常性に影響を与える他のストレス因子にも反応し、下流の基質の増え続けるリストを直接リン酸化し制御する結果となった(と総説されている)。 ATMタンパク質の特徴の要約を表4に示す。
Cancer
ATMタンパク質がない場合、DNA DSBに反応するシグナルネットワークは不完全で、他のタイプの遺伝子毒性ストレスへの応答はさまざまに減少します。 その結果、ゲノムの不安定性が生じ、癌の発生につながる可能性があります
放射線感受性
放射線(例. 癌の放射線治療)や放射線模倣化合物(癌の化学療法プロトコールに使用されるものなど)は、ATMを欠く場合に修復が著しく損なわれるDSBやその他のDNA損傷を誘発する。
免疫系の欠陥と免疫関連の癌
リンパ球が発達するにつれ、クローン多様性とクラス スイッチ組み換えを生み出すために遺伝子再配列が行われ、その過程で DSB が生成されるのです。 ATMがない場合、これらのDSBを効果的に修復することは困難である。 その結果、多くのA-T患者はリンパ球の数が減少し、リンパ球の機能(ワクチンや感染症に反応して抗体を作る能力の低下など)に何らかの障害を持つようになる。 さらに、DSB修復の異常により染色体転座が起こり、これらの細胞は癌(リンパ腫や白血病)を発症しやすくなります(表5を参照)。
興味深いのは、Atm欠損マウスにテンポールなどの抗酸化物質を投与すると、Atmの発現が低下することでした。 N-アセチルシステイン(NAC)やニトロキシド系抗酸化物質CTMIOは胸腺リンパ腫の発症を遅らせることから、活性酸素の増加や酸化還元シグナルの異常によって特徴づけられる酸化ストレスが、これらの動物やおそらく人間のリンパ腫発生に何らかの役割を担っていることが示唆された。
神経変性
A-Tは、神経学的異常や神経変性をもたらすいくつかのDNA修復障害のひとつです (総説あり)。 A-Tの最も悲惨な症状のいくつかは、間違いなく、PCの徐々に損失および/または異常な位置と、より少ない程度に、顆粒細胞の徐々に損失によって特徴付けられる進行性の小脳変性の結果である。 この細胞死の原因は不明であるが、多くの仮説が提唱されている(総説あり)。 A-Tに伴う神経変性を説明するための現在の仮説を表6にまとめた。 現在ある証拠の多くは、遺伝毒性ストレスや酸化ストレスに対する反応の欠陥が、A-Tの神経細胞の機能障害や死に寄与しているという考えを支持している。 しかし、表6の仮説は相互に排他的ではなく、ATMの欠如または欠損がある場合、これらのメカニズムのうちの2つ以上が神経細胞死の根底にある可能性がある。
重要なことです。 ATMの欠損が小脳以外の神経系に及ぼす影響については、現在、精力的に研究されている。
肺疾患
手足の衰弱の原因となる神経障害、慢性副肺感染症への感受性の原因となる免疫不全に加えて、いくつかの他の要因が A-T における肺疾患の発生に影響を及ぼす可能性があります。 これらの要因には、早期の老化、炎症、酸化ストレス、長期間にわたって肺に生じる損傷の適切な修復ができないことなどが含まれる。
性器形成不全
プログラムされた DSB は減数分裂を開始するために生成されるので、ATM が存在しないと減数分裂の欠陥と停止が起こり、A-T に伴う性器形成不全に寄与する可能性があります (「A-T」のレビュー参照)。
早老症の変化
早老症の人の細胞は、ゲノムの不安定性、遅い成長、培養での早い老化、短くなったテロメア、継続的で低いレベルの遺伝子毒性ストレス反応を示しています。 これらの要因は、A型肝炎患者において時々観察される皮膚や髪の早老症に関与している可能性がある。 例えば、DNA損傷とゲノムの不安定性がメラノサイト幹細胞(MSC)の分化を引き起こし、白髪を作り出す。 したがって、ATMは、MSCの分化と早期の白髪を防ぐ「幹細胞チェックポイント」として機能する可能性がある。
インスリン抵抗性糖尿病
インスリンシグナルが ATM 依存の 4E-BP1 のリン酸化を誘導するという発見は、2000 年に発表されました。 それ以来、細胞モデル、Atm-/-マウス、A-T患者において、インスリンとインスリン様成長因子1(IGF-1)/IGF-1受容体の軸がATMの喪失により影響を受けることを他の者が実証した(最近、およびでレビュー)。 さらに、ApoE-/-マウスのAtmタンパク質の損失は、インスリン抵抗性を増加させ、メタボリックシンドロームの他の特徴を悪化させる。 したがって、インスリンおよび IGF-1 代謝シグナル伝達における ATM の役割は、A-T に時々見られる糖尿病の表現型を説明するかもしれません。
アルファフェトプロテイン (AFP) レベルの上昇
AFPレベルはすべての新生児で非常に高く、通常は最初の1年から18ヶ月で成人レベルまで下降します。 A-Tの人の約95%は、2歳以降に血清AFP値が上昇し、AFPの測定値は時間とともにゆっくりと増加するようです。
毛細血管拡張症の発症
ATMタンパク質がない場合の毛細血管拡張や血管の拡張、肥大の原因はまだわかっていません。
診断
ATPは非常にまれなので、医者は症状や診断を下す基準についてよく知らないかもしれません。
A-Tの診断は、通常、臨床的特徴と特定の検査異常の組み合わせによって行うことができます。 様々な異常な検査所見は、A-Tのほとんどの人に見られるが、すべての患者にすべての異常が見られるわけではない。 これらの異常は表7にリストアップされている。
リンパ球または皮膚生検から確立した培養細胞系におけるATMタンパク質および/またはATMキナーゼ活性の欠如または欠損またはATM遺伝子における病的突然変異を確認することによってA-Tの診断が確認されることがある。
異常な症状や原因不明の症状を持つ人に対する全エクソーム配列決定が標準的な臨床診療となるにつれ、軽度のA-Tの人々がより多く診断されるようになると思われます(および未発表の観察結果)。
鑑別診断
医師が A-T を診断する際に考慮すべき、類似の症状や検査結果を持つ他の障害がいくつかあります。 脳性麻痺、先天性眼球運動麻痺、フリードライヒ失調症がそれにあたります。
脳性麻痺(CP)
脳への奇形または初期の損傷に起因する運動機能の任意の非進行性障害を記述するものである。 A-T に苦しむほとんどの子供は、人生の最初の 4-5 年間は安定した神経学的症状を持っているので、脳性麻痺と誤診されることは珍しいことではありません。 しかし、CPでは、達成されたマイルストーンや発達した神経学的機能が、就学前の後期にA-Tの子供でしばしば見られるように悪化することはない。
まれに小脳優位の静的な障害を示す人は、「運動失調性CP」(不明確な分類)としてラベルされています。 このグループのほとんどの人は、通常の年齢では歩き始めませんが、A-Tの子どものほとんどは、最初から「ふらふら」することが多いものの、歩き始めます。
先天性眼球運動麻痺
先天性眼球運動麻痺 (COMA; Cogan OMA) は、視覚サッケードの発達の遅れのまれな障害です。
フリードライヒ失調症 (FA または FRDA)
FRDAは、小児の運動失調の最も一般的な遺伝的原因であり、最も普及している常染色体劣性小脳性運動失調症です。 FRDAでは、運動失調は通常10~15歳の間に現れ、毛細血管拡張や眼球運動麻痺がないこと、腱反射が早期にないこと、AFPが正常であること、側弯がしばしば見られること、心電図に異常があることがATPとの相違点である。 FRDAとA-Tはまた、固有感覚に関しても異なっている。 FRDAの患者は、一か所に立っていることが困難で、目を閉じるとより増強されます(ロンバーグ徴候陽性)。 これはA-Tの特徴ではなく、A-Tの患者は目を開けたまま一か所に立つことがより困難であるかもしれない(および未発表の観察)。
また、臨床的特徴が似ている、いくつかの検査結果が似ている、あるいはその両方のためにA-Tと間違えられる珍しい障害が他にもある。 例えば、1型運動失調症(AOA1)、2型運動失調症(AOA2、SCAR1)、失調性毛細血管拡張症様疾患(ATLD)、ナイメーヘン骨折症候群(NBS)などがあります。
これらの疾患の区別は臨床特徴と選択した検査でしばしば可能である。
着床前遺伝子診断、出生前診断、保因者の特定
着床前遺伝子診断(PGD)は、患児の出生を回避することができます。 PGDはA-Tの患児(または患児)を持つ親に対して成功裏に実施されており,文献には少なくとも2件の症例報告がある。
患児のATM変異が特定されている場合,出生前診断とキャリア検出は家族内で費用対効果よく実施することが可能である。 また、患児について明確な診断がなされた場合、ハプロタイプ解析を用いて出生前診断を行うこともできる。
一般集団におけるキャリア検査,すなわち血縁関係のない個人(例えば,既知のA-Tキャリアーの配偶者)のATM遺伝子における疾患原因変異を特定しようとすることは,大きな課題を提起している。 ATM遺伝子は非常に大きく、しばしば蛋白質機能に影響を与えない多型を含んでいる。
SCID の新生児スクリーニングは A-T を検出できる
重症複合免疫不全症 (SCID) の新生児スクリーニング検査は、乳児乾燥血液スポットから、リンパ球の欠損に特徴的な T 細胞受容体と B 細胞のκ-deleting recombination excision circles (TREC と KREC) を検出します。 T細胞やB細胞の欠損や欠如を特徴とする他の疾患も、この検査で検出することができます。 T細胞リンパ球減少症やA-Tの乳児は、SCID新生児スクリーニング検査とエクソームシーケンスとの組み合わせで診断されています。
遺伝カウンセリング
遺伝カウンセリングは、兄弟姉妹や他の家族のA-T遺伝子検査の実行可能性と潜在的な結果について、家族に教育を提供することができます。
管理
A-Tの管理及び治療は、対症療法と支持療法である。 甲状腺がんは複雑な病気であるため、すべての患者が同じ症状で苦しむわけではなく、病気の進行速度や合併症の発症の仕方も様々です。
神経学的問題
A-Tに伴う神経学的欠損の進行を遅らせたり止めたりする治療法は知られていない。 理学療法、作業療法、言語療法、および運動療法は、機能の維持に役立つかもしれないが、神経変性の進行を遅らせることはできない。
特定の抗パーキンソン薬や抗てんかん薬は、症状の管理に有用である場合がある。 よく処方される薬には、トリヘキシフェニジル(アルタン)、アマンタジン、バクロフェン、BOTOX®注射があります。 あまり一般的ではないが、クロナゼパム、ガバペンチン、プレガバリン(リリカ)なども有効な薬剤である(総説あり)。 様々な薬物介入(例:Riluzole)は、他の小脳障害において改善を示している。 しかし、現在までのところ、その効果や、A-Tにおいて最も標的となる運動障害の特徴については、わかっていない。
免疫問題
A-T発症者は全員、少なくとも1回は、血液中のリンパ球の数と種類(Tリンパ球とBリンパ球)、血清免疫グロブリン(IgG、IgA、IgM)レベル、T依存性(例えば、…)の抗体反応などを測定する総合免疫学評価を受ける必要がある。 T依存性ワクチン(破傷風、インフルエンザ菌b型)およびT非依存性ワクチン(23価肺炎球菌多糖体)に対する抗体反応などである。 ほとんどの場合、A型患者では生後早期(5歳まで)に見られる免疫不全のパターンが、その人の生涯を通じて同じパターンになります。したがって、その人が感染症でさらに問題を起こさない限り、免疫機能の検査を繰り返す必要はありません。 肺で感染が起きている場合は、誤嚥を伴う嚥下機能障害の可能性を調べることも重要です。
抗体不全
免疫の問題は、時に免疫によって克服することができます。 インフルエンザ菌、肺炎球菌、インフルエンザウイルスなどの一般的な細菌性呼吸器病原体に対するワクチンは市販されており、免疫グロブリンレベルが低い人でも、抗体反応を高めるのに役立つことが多いのです。 感染症の問題が続く場合は、ガンマグロブリン療法(点滴または皮下輸液)が有効な場合があります。
IgA値が低いA型患者では、IgA値が低いか完全にないかを判断するために、さらに検査を実施する必要があります。 IgAがない場合、議論の余地はあるにせよ、輸血反応のリスクがわずかに上昇します。 “医療警告” のブレスレットは必要ありませんが、赤血球輸血を必要とする選択的手術がある場合、アレルギー反応のリスクを減らすために細胞を洗浄する必要があることを、家族と主治医は認識すべきです。
免疫異常/免疫グロブリン値の上昇
A-T の少数の人々は、1 種類または複数の免疫グロブリンが正常範囲をはるかに超えて増加する異常を発症しています。 ごくまれに、免疫グロブリンが増えすぎて、粘液過多になることがあります。 この問題の治療は、見つかった特定の異常とその重症度に合わせる必要があります。
リンパ球減少症
A-Tの人の多くは、血液中のリンパ球の数が少なくなっています。 この問題は、年齢とともに比較的安定しているようですが、日和見感染症にかかりやすくなることはあまりありません。
A型肝炎患者が数週間以上プレドニンのような副腎皮質ホルモン剤で治療を受けている場合、または癌の化学療法を受けている場合は、Tリンパ球の数と機能を再評価する必要があります。
正常な抗体機能と予防接種
抗体機能が正常であれば、生ウイルスワクチン(麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘)を含むすべての定期的な小児予防接種を行うべきです。 A-Tの人に推奨されるワクチンは表9に記載されています。
Cutaneous granulomas
慢性皮膚肉芽腫はA-T患者の1割未満で発症しています。 これらの病変は、同定可能な病原体や他の病因と関連していませんが、時には痛みを伴い、出血し、筋肉や骨まで侵食されることがあります。 治療としては、小さな表面的な病変に対して高活性の局所コルチコステロイドおよび/またはシクロスポリンAを使用します。 より広範な肉芽腫は、併用療法(例えば、局所ステロイドと静脈内ガンマグロブリン療法)、腫瘍壊死因子(TNF-α)の全身性阻害剤、または肉芽腫性病変の部位へのステロイドの直接注射に反応するかもしれません。 A-Tの慢性肺疾患の発症を遅らせたり、予防したりするために、呼吸器症状に対する早期介入が推奨される。 肺機能検査は、すべての小児で6歳から実施し、毎年継続する必要がある。
治療に反応しない慢性または持続的な呼吸器症状を持つ人々では、肺画像診断を検討し、疑わしくない気管支拡張症、線維症、間質性肺疾患、胸部の腫瘍を診断する必要がある。 現在、電離放射線被曝を最小限に抑えることができる低線量胸部・副鼻腔CTが利用可能である。 あるいは、磁気共鳴画像は、肺の異常を特定するために、A-T患者に使用することができる。
感染症管理に関する一般的な考慮事項
上気道および下気道の症状が持続するA型肝炎患者では、抗生物質の自由使用を考慮する必要がある。 嚢胞性線維症と同様に、呼吸器分泌物に細菌が定着しているか断続的に増殖しているA-T患者は、気管支拡張症を発症しやすく、呼吸器ウイルス性疾患によって引き起こされる呼吸器増悪がより頻繁に起こる。
ウイルス性疾患で始まったものを含む呼吸器疾患の後に、子供や大人の呼吸器症状が長引く(7日以上)場合は、抗生物質の投与が検討されるべきである。 また、粘液の多い慢性の咳をする子供、積極的な肺洗浄法に反応しない子供、副鼻腔や胸部からの粘液性分泌物がある子供には、抗生物質の治療を検討する必要がある。
再発性肺炎、気管支拡張症、低肺機能を持つ個人では、マクロライド、吸入アミノグリコシド、フルオロキノロンの使用により、増悪を抑え、慢性肺疾患の進行を遅らせることができる場合があります。 A-TとILDの患者は、コルチコステロイドに反応する可能性があります。 あるレトロスペクティブな研究では、全身性コルチコステロイドの早期使用により、ILD の進行が抑制された。 しかし、これはプロスペクティブスタディーでは検証されていない。
口腔と気管支の分泌物の除去
気管支の分泌物の除去は、良好な肺の健康にとって不可欠で、急性および慢性肺感染症による損傷を抑えることができます。
気管支の分泌物が増加している子供と大人は、手による方法、カペラ装置または胸部理学療法用ベストを使用したルーチンの胸部療法が有益である場合があります。 胸部理学療法は、下部気管支樹から粘液を引き上げるのに役立ちます。しかし、分泌物を取り除くには十分な咳が必要です。 肺活量が減少し、咳が弱い人には、維持療法として、または急性呼吸器疾患時に、上気道から気管支分泌物を除去するために、気腹-吸引器の使用が有用かもしれません。
呼吸筋力
11人のA-Tの人の小さな研究では、吸気筋トレーニングがA-Tの人の呼吸筋力とQOLを改善できることが判明しました。
ERS international statement on the respiratory treatment of A-T
2015年11月、欧州呼吸器学会(ERS)の国際的・学際的タスクフォースは、「Statement on the multidisciplinary respiratory management of ataxia-telangiectasia」を発表しました 。
麻酔の問題:手術前後のリスク
可能であれば、すべての失調症患者は、麻酔を必要とする外科的処置または研究を受ける前に、麻酔または肺の相談を受けるべきである。 三次医療センターで麻酔を受けたA-Typeの患者を対象とした小規模なレトロスペクティブ研究では,合併症はほとんど認められませんでした。 しかし、24%の患者が麻酔後に酸素吸入を必要とし、44%が軽度の低体温症であったことが判明した。 重大な拘束性肺疾患の既往がある人は、回復期に非侵襲的換気(NIV)が必要な場合がある。
摂食・嚥下・栄養の問題
経口摂取は、A-T患者に、より安全に飲み、噛み、飲み込む方法を教えることで向上させることができる。 嚥下障害の治療法は、言語病理学の専門家による評価後に決定されるべきである。 栄養士は、高カロリー食品や食品サプリメントなどの食生活の改善を推奨することで、栄養問題の治療に役立てることができます。 食事時間の長さを短縮するために、介護者は自食またはA-T患者に食べさせるための食物または液体を準備し、提示する必要がある場合があります。 液体は、ストロー付きの蓋つきの容器から飲むほうが、開放型のカップから飲むよりも簡単なことが多い。
胃瘻チューブ(Gチューブまたは栄養チューブ)は、次のいずれかが発生した場合に推奨されます:子供が成長するために十分な食事を取れない、またはあらゆる年齢の人が体重を維持するために十分な食事を取れない;誤嚥が問題である;食事時間がストレスであるか長すぎて他の活動に支障がある。 また、長時間の食事によるストレスや時間的制約を受けることなく、十分なカロリーを摂取することができます。 G-tubesは、口からの食事を妨げることはない。 胃食道逆流による誤嚥を防ぐため、胃ろうを造設した人は、最初は非常にゆっくりと再給餌する必要があります。
幼少期に胃ろうを設置した場合、胃ろうに十分な耐容性があることが実証されています。
ドイツとオーストラリアのA-T臨床センターによる2つの最近の研究では、A-Tの栄養障害の程度が以前の推定値を超えている可能性が高いことが実証されています。
これらの研究により、早期かつ継続的な栄養サポートや家族および介護者への教育など、特定のA-Type患者における栄養介入の非常に重要な必要性が強調されています。
がんの管理に関連する問題
A-Tの状況におけるがん管理の特別な問題は十分に複雑であり、治療は学術的な腫瘍センターにおいてのみ、A-Tに特定の専門知識を持つ医師と協議した後に行われるべきである。 例えば,標準的ながん治療レジメンは,放射線療法や放射線模倣薬の使用を避けるように変更する必要があり,これらは特に甲状腺がん患者にとって細胞毒性が強いからです。 シクロフォスファミドの使用は、膀胱に発生した毛細血管拡張による重度の出血と関連しているため、非常に慎重に監視する必要があります(および未発表の観察)。
文献上では、A-T症患者におけるT-ALLおよび非ホジキンリンパ腫の治療として、骨髄移植(BMT)が成功したという報告が2件あります。
目と視力の問題
眼筋手術は、A-T患者によく見られる斜視を矯正し、生活の質を向上させるのに役立つことがあります。 眼振や前庭障害に対する4-アミノピリジンなど、他の目の異常を改善する可能性のある薬剤は、A-Tの患者には厳密な処方やテストはされていません。
整形外科の問題
足の変形の早期治療により、その進行を遅らせることができます。 装具や外科的矯正により、足首の安定性が改善され、支えを得て歩いたり、座席から別の座席への移動の際に体重を支えたりすることができるようになることもある。 重度の側弯症は比較的まれですが、おそらくA-Tを発症していない人よりも頻繁に起こります。
教育と社会化
ほとんどのA-Tの子供は、視覚、言語または他の合図に対する反応時間の遅れ、構音障害、眼球運動麻痺および微細運動制御の障害のために、学校での困難があります。 このような問題があるにもかかわらず、障害に適切な対応ができれば、A-Tの子供たちはしばしば学校を楽しむことができます。 特別支援学級や通常学級での特別支援の必要性の判断は、地域のリソースに大きく影響されます。 適切な教育的配置についての判断は、状況が許す限り、何度でも見直す必要があります。 多くの神経学的障害があるにもかかわらず、A-Tの患者のほとんどは、社会的認識と社会的スキルが高いため、学校で培った持続的な仲間関係から利益を得ることができる。
遭遇する問題の多くは、知的障害というよりも「入力と出力」の問題に関連していることが多いため、特別な注意を払うことで利益を得ることができます。 眼球運動の制御の問題により、A-Tの人たちは読むことが困難ですが、ほとんどの人は、読み上げられたテキストの意味やニュアンスを完全に理解しています。 発話開始の遅れや無表情により、質問に対する答えがわからないように思われる。 質問に答えるのに必要な熟練した努力を減らし、回答可能な時間を増やすと、多くの場合、本当の達成感で報われます。 読み、書き、会話に多くの困難があるため、学校での成績は劣るかもしれないが、知的障害はA-Tの臨床像には通常含まれないことを認識することが重要である。
運動失調の身体での生活は疲れるものです。
失調体の生活は疲れるものです。体裁を保つために必要な努力や、異常な緊張や余分な動作で消費されるエネルギーの増加は、すべて肉体的・精神的疲労の原因となります。
運動失調の子どもの教育と社会化に関する一般的な推奨事項は、表10にまとめられている。
Prognosis
歴史的に、ATの患者は子供か10代でその病気に倒れることが多いようです。 しかし、治療の進歩により、平均余命は改善され、現在も改善され続けています。 2006年には、平均余命は約25年と報告されています。
未解決の問題
A-T の複雑さと深刻さに関して、多くの未解決の問題が存在します。 例えば、環境因子、疾患修飾遺伝子、エピジェネティクス、テロメア長、および腸内細菌叢が、A-Tの様々な症状の提示、重症度および進行に及ぼす影響は、依然として不明である。 さらに、各症状にはそれぞれ未解決の問題や満たされていないニーズがある。
神経学と神経変性
発達障害と変性障害
変性神経障害とは、以前に確立した能力が時間とともに失われることを示すものである。 何が「発達障害」を構成しているかという概念はやや複雑で、次のいずれかを指すことがあります。 1) 発達の過程そのものを中断させるような欠陥、2) 初期には存在し固定されているが、正常な発達過程ですでに制限された能力が明らかになるにつれて、欠陥の性質が現れてくるもの、です。
細胞レベルでの神経変性
なぜ、ATM がいたるところに発現しているにもかかわらず、小脳 PC などの脳の特定のニューロンが、他のニューロンが影響を受けないように見える一方で、その喪失に対して絶妙に敏感なのかは、まだ分かっていません。
機能レベルでの神経変性
脳全体では、A-T に関連する神経変性の機能特異性はわかっていません。 例えば、解剖学的な変化が小脳に集中しているという単純な観察にとどまらず、神経変性プロセスに関与する回路や小脳外の脳領域は分かっていない。 従来小脳に属さない機能の関与が認められてきたが、それ自体が真実なのか、それとも小脳に集中する神経疾患の出現に関する情報の範囲が限定的であることが影響しているのかは、まだわからない。
末梢の寄与
脳は身体の他の器官によって支えられ、影響を受けています。 他の神経変性疾患と同様に、栄養不良、酸化ストレス、炎症、自己免疫、また加齢や内分泌の変化といった「周辺」の異常が、神経変性プロセスに寄与している可能性がある。
古典的 A-T 患者に関する最も明白な未解決問題の 1 つは、なぜ低ガンマ症やリンパ球減少症などの免疫不全に苦しむ人がいる一方で、そうでない人がいるのか、ということです。
さらに、フランスのA-T患者の全国コホートにおけるがんの発生率に関する最近の研究では、リンパ系がんを発症した患者では、がんを発症した患者またはがんのない患者と比較して、IgAレベルが低いことが判明しました。
免疫不全、特に低 IgG および低 IgA レベルと高 IgM レベルの組み合わせは、全体の疾患経過を悪化させる危険因子である可能性もあります
肺疾患
A-T の肺疾患については、知識に多くのギャップが存在します。 一般的に、肺の機能低下や疾患のリスクが高い人を特定する臨床的な方法、肺疾患の治療のための最適なプロトコル、肺疾患の日常的なモニタリングのための代替肺画像技術(MRI対CT)、およびA-Tと肺疾患を持つ患者からの肺組織のバンクが必要である。 肺疾患に対する炎症の寄与と肺上皮に対するATMの喪失の直接的な影響は、現在活発に研究されている分野である。 再発性副鼻腔炎、気管支拡張症、ILD、上腕骨弱化症に関する未解決の問題については、以前にレビューした通りである。 特に神経筋の弱さに関しては、次のような上半身を強化する運動やレジメンのコスト/利益評価が必要です: 姿勢介入、ウェイトリフティング、吸気および呼気筋トレーニングを含む呼吸療法、およびリー シルバーマン音声療法
がん
がんは A-T に一様に現れるものではないため、A-T における悪性腫瘍の発達に関するバイオマーカーや危険因子が特定できれば貴重なものとなるでしょう。 Atm欠損マウスの研究では、無菌または非無菌の食事、水、寝具を使用した住居、腸内マイクロバイオーム、これらの動物におけるリンパ腫の発症の関係が示されました。 腸内マイクロバイオームは、基礎レベルの炎症と酸化ストレスに寄与することが示されているため、この研究は、悪性腫瘍がそのような要因に影響され得るという、増えつつある証拠に追加されました。
A-Tの背景で発生するがんに対して、毒性の低い治療レジメンの開発は非常に必要です。 これらのがんはうまく治療できるが、遅発性の有害事象を含む治療の結果がしばしば発生する。 また、治療前の患者評価や治療中・治療後の支持療法に関する標準的なガイドラインも欠如している。
また、集中的な病理検査と、患者からの腫瘍組織のルーチンな遺伝子型決定とバンキングも必要である。 後者の不足は、A-T細胞におけるがんの発生に関与する生化学的経路の理解を妨げ、その結果、標的治療の開発能力を低下させている。