CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
COCは主に排卵を抑制することによって妊娠するリスクを下げます。
薬理作用
ドロスピレノンはアスピロノラクトンアナログで、抗ミネラルコルチコイド作用と抗アンドロゲン作用があります。
避妊
特に薬力学的な研究は行われていません。
2つの研究でDRSP 3 mg / 0.2つの試験では、2回の治療サイクル（21日間の錠剤有効期間と7日間のピルフリー期間）における経膣超音波法による卵胞サイズの測定と血清ホルモン（プロゲステロンとエストラジオール）分析により評価した卵巣活動の抑制に対するDRSP 3 mg / EE 0.02 mg配合剤の効果を評価しました。これらの試験では、90％以上の被験者が排卵抑制を示しました。1つの試験では、3mgのDRSP/0.02mg EE配合剤の効果を2種類の異なるレジメン（24日間の活性錠剤期間と4日間の無ピル期間 vs. 21日間の活性錠剤期間）と比較しました。日間の活性錠剤期間と7日間の無投薬期間）を2サイクル実施し、卵巣活動の抑制を確認した。 最初の治療サイクルにおいて，24日間投与群では0例（0/49，0%），21日間投与群では1例（1/50，2%）の排卵が確認された。
ニキビ
尋常性痤瘡は、皮脂産生のアンドロゲン刺激など多因子性の病因を持つ皮膚疾患である。 EEとDRSPの併用は性ホルモン結合グロブリン（SHBG）を増加させ、遊離テストステロンを減少させますが、これらの変化と、この皮膚疾患を持つそれ以外の健康な女性における顔のにきびの重症度の減少の関係は確立されていません。
葉酸サプリメント
2つの研究で、血漿葉酸とRBC葉酸レベルに対するBeyazの影響を評価しました。 無作為化二重盲検活性対照並行群間比較試験では、米国人集団において、24週間のYAZ+0.451mglevomefolate calcium投与中の血漿葉酸および赤血球（RBC）葉酸レベルをYAZ単独投与と比較して比較しました。 血漿中葉酸、赤血球中葉酸、および血中葉酸代謝物のプロファイルに対する薬力学的効果を、0.451mgレボメフォレートカルシウムまたは0.4mg葉酸（0.451mgレボメフォレートカルシウムと等モル量）、3mg DRSP/0.03mg EE（ヤスミン）との併用24週間治療と、20週間ヤズミンのみの非盲検治療（除去期）で評価しました。
薬物動態
吸収
ベイアーズとヤーズはDRSPとEEに関して生物学的に同等である。
単一体錠からのDRSPの絶対的バイオアベイラビリティは約76％であった。 また、EEの絶対的バイオアベイラビリティは、全身への抱合および初回通過代謝の結果、約40％である。 なお，DRSPとEEの配合錠であるベヤーズは，クラスレート（分子包接化合物）としてβDEXで安定化されており，絶対的なバイオアベイラビリティは評価されていない。 また、EEのバイオアベイラビリティは、Betadexクラスレート製剤を用いた場合、非ステロイドとして投与された場合と同程度であると考えられる。 DRSPとEEの血清中濃度はBeyaz投与後1～2時間でピークに達した。 YAZの連日投与では，8日後にDRSPの定常濃度が観察された。 また、YAZの反復投与によりDRSPの血清Cmax及びAUC（0-24h）値は2～3倍に増加した（表2参照）。
EEについては、治療サイクルの後半に定常状態が報告されている。
レボメ葉酸カルシウムは、ビタミンB9の代謝物であるL-5-メチルテトラヒドロ葉酸（L-5-methyl-THF）と構造的に同一であり、YAZの連日投与によりEEの血清Cmax及びAUC（0-24h）は約1.5～2倍で蓄積される（表2参照）。 平均ベースライン濃度は約15 nmol/Lで、通常の栄養状態であれば、葉酸食品を摂取していない集団で到達します。 レボメフォラートカルシウム0.451mgを単回経口投与すると、ベースラインより約50nmol/L高い血漿中濃度のピークに0.5～1.5時間で到達します。
レボメフォラートカルシウム0.451mg摂取後の血漿中の総葉酸はベースラインのレベルに応じて約816週間後に定常状態に到達します。
表2 ヤーズ（DRSP 3 mg、EE 0.02 mg）の薬物動態パラメータ
食品効果
ヤーズと同様の製剤を単回投与した場合のDRSPおよびEEの吸収速度は、摂食（高脂肪食）条件で遅く、両成分の血清Cmaxが約40％減少した。 しかし、DRSPの吸収の程度は変化しなかった。
「ベヤズ」投与後のレボメフォレート・カルシウムの吸収に対する食事の影響は未検討である。
分布
DRSPおよびEEの血清濃度は2相で減少した。
DRSPはsexhormone binding globulin (SHBG) およびcorticosteroid binding globulin (CBG) と結合せず、他の血清タンパク質と約97%結合します。 3回の反復投与により、遊離分画（トラフ濃度測定値）に変化はなかった。 EEは、血清アルブミンと非特異的に結合し（約98.5％）、SHBGおよびCBGの血清濃度を上昇させることが報告されている。 EEによるSHBGとCBGへの影響は、DRSPの投与量を2～3mgの範囲で変化させても影響を受けなかった。
葉酸には二相性速度があり、回転の速いプールと遅いプールがあることが報告されている。 レボメ葉酸カルシウム0.451mgを単回経口投与したときの終末半減期が約4-5時間であることから、おそらく新たに吸収された葉酸を反映した速いターンオーバーのプールが存在すると考えられる。
代謝
ヒト血漿中のDRSPの主要代謝物は、ラクトン環の開環により生成される酸型DRSPと還元およびその後の硫酸化により生成される4，5-ジヒドロスピレノン-3-硫酸型の2つであると特定された。 また、ドロスピレノンはCYP3A4による酸化的代謝を受けることが知られています。 EEとその酸化的代謝物の代謝は、主にグルクロン酸または硫酸との抱合によって行われる。 この2-ヒドロキシ代謝物は、さらにメチル化およびグルクロン化され、尿および糞便中に排泄される。
L-5-methyl-THFは、生理的条件下および葉酸とレボメ葉酸カルシウムの投与中に、血中の主要な葉酸輸送形態である。
排泄
DRSP血清濃度の特徴は、単回および複数回の投与レジメンで約30時間の最終処分相半減期であることだ。 DRSPの排泄は10日後にほぼ完了し、排泄量は尿中よりも糞中にわずかに多く認められた。 DRSPは広範に代謝され、未変化体のDRSPは尿および糞中に微量にしか排泄されなかった。 尿および糞便中には少なくとも20種類の代謝物が検出された。 尿中の代謝物の約38-47%はグルクロン酸および硫酸抱合体であった。
終末体内動態半減期は約24時間と報告されている。 EEは未変化体として排泄されない。
L-5-methyl-THFは、二相動態過程を経て、尿中に無傷の葉酸と異化産物が分泌され、糞便中に排泄されます。
特定集団における使用
小児における使用：ベヤーズの安全性と有効性は生殖年齢の女性で確立されています。 18歳未満の思春期以降と18歳以上の使用者では、有効性は変わらないと考えられています。
老人の使用：閉経後の女性におけるベヤーズの使用は検討されておらず、この集団には適応がありません。
人種：日本人女性と白人女性（25～35歳）のDRSP3mg/EE0.02mgを21日間毎日投与した場合、DRSP及びEEの薬物動態には臨床的に大きな違いは観察されませんでした。
腎臓障害。
腎障害：ベヤーズは腎障害のある患者には禁忌である。
女性3群（n=28、年齢30～65）を対象に、DRSP（3mg×14日）の薬物動態に対する腎障害の影響及び血清カリウム濃度に対するDRSPの影響について検討した。 すべての被験者が低カリウム食を摂取していた。 試験中、7名の被験者は基礎疾患の治療のためにカリウムを節約する薬剤の使用を継続した。 DRSP投与14日目（定常状態）の血清DRSP濃度は、CLcr 50-79 mL/minのグループとCLcr 80 mL/min以上のコントロールグループの濃度と同程度であった。 CLcrが30～49mL/minの群では，血清DRSP濃度が対照群に比べ平均37％高かった。 DRSP投与は，血清カリウム濃度に臨床的に有意な影響を及ぼさなかった． 高カリウム血症は認められなかったが、試験中にカリウム節約薬の使用を継続した7名中5名では、平均血清カリウム濃度が最大0.33mEq/L増加した。
肝障害。
中等度の肝障害のある女性におけるDRSPの平均曝露量は、肝機能正常の女性における曝露量の約3倍です。 ベヤーズは重度肝障害のある女性では研究されていません。
薬物相互作用
経口避妊薬との相互作用または酵素変化の可能性に関する詳細な情報を得るために、同時に使用するすべての薬剤のラベルを参照してください。
他の薬剤による複合経口避妊薬の影響
COCの効果を減弱させる物質があります。 CYP3A4を含む特定の酵素を誘導する薬剤や漢方薬は、COCの効果を低下させたり、破瓜出血を増加させる可能性があります。
COCの血漿濃度を増加させる物質。 アトルバスタチンとEEを含む一部のCOCの併用により、EEのAUC値が約20％増加する。 アスコルビン酸及びアセトアミノフェンは、抱合阻害によりEEの血漿中濃度を上昇させる可能性がある。 閉経前女性20名を対象とした薬物相互作用試験において、DRSP（3 mg）/ EE（0.02 mg）COCと強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（200 mg 1日2回）10日間の併用により、DRSPおよびEEのAUC（0-24h）がそれぞれ2.68倍（90% CI: 2.44, 2.95）1.40 倍（90% CI: 1.31, 1.49 ）増加し、また、COCとケトコナゾールを併用した場合、DRSPのAUC（0-24h）およびEE のAUC（1,000 mL）が増加することが示されました。 また、CmaxはDRSPで1.97倍（90％CI：1.79、2.17）、EEで1.39倍（90％CI：1.28、1.52）増加した。 安全性や血清カリウムなどの臨床検査値への影響は認められなかったが、本試験は10日間のみ実施された。 DRSPを含むCOCとCYP3A4/5阻害剤を併用した場合の臨床的な影響は不明です。 HIV/HCVプロテアーゼ阻害剤及び非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：エストロゲン及びプロゲスチンの血漿中濃度の著しい変化（増加又は減少）がHIV/HCVプロテアーゼ阻害剤又は非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤との共用の一部のケースで認められている。
抗生物質：ホルモン避妊薬と抗生物質を服用中に妊娠したという報告があるが、臨床薬物動態試験では、抗生物質が合成ステロイドの血漿中濃度に一貫した影響を与えることは示されていない。 COCはラモトリギンの血漿濃度を著しく低下させることが示されており、これはおそらくラモトリギンのグルクロン酸抱合を誘導するためであろう。 このため、ラモトリギンの投与量の調節が必要な場合がある。
In vitroでは、EEはCYP2C19、CYP1A1およびCYP1A2の可逆的阻害剤であり、CYP3A4/5、CYP2C8およびCYP2J2の機構的阻害剤であることが知られています。 DRSPの代謝および肝CYP酵素への影響についてin vitroおよびin vivoの試験で検討した結果、DRSPは肝CYP酵素を阻害することが明らかとなった。 DRSPは、in vitro試験において、CYP1A2およびCYP2D6のモデル基質の代謝には影響を及ぼさなかったが、CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4のモデル基質の代謝には阻害作用を示し、CYP2C19は最も感受性の高い酵素であった。 CYP2C19活性に対するDRSPの影響については，オメプラゾールをマーカー基質とした臨床薬物動態試験で検討した。 閉経後女性24名を対象とした試験において，DRSP 3 mgを14日間連日経口投与しても，オメプラゾール（40 mg，単回経口投与）およびCYP2C19産物の5-hydroxyomeprazoleの経口クリアランスに影響を及ぼさなかった． また、CYP3A4産物であるオメプラゾールスルホンの全身クリアランスにも、DRSPの影響は認められませんでした。
閉経後の健康な女性24名を対象に、CYP3A4のマーカー基質としてシンバスタチンとミダゾラムを用いた2種類の臨床薬物相互作用試験を実施し、DRSPがCYP2C19およびCYP3A4を阻害することが示されました。
甲状腺ホルモン補充療法を受けている女性は、COCの使用により甲状腺結合グロブリンの血清濃度が上昇するため、甲状腺ホルモンの投与量を増やす必要があるかもしれません
血清カリウム濃度を上昇させる可能性を持つ薬剤との相互作用
エナラプリルマレイン酸塩10mgを1日2回服用している軽度高血圧の閉経後女性24名を対象に、DRSP3mg/エストラジオール（E2）1mgとプラセボの薬物-薬物相互作用試験が実施されました。 全対象者において、カリウム濃度を2週間にわたり1日おきに測定した。 ベースラインに対するDRSP/E2投与群の血清カリウム濃度の平均値は、プラセボ群に比べ0.22mEq/L高く、また、DRSP/E2投与群の血清カリウム濃度の平均値は、プラセボ群に比べ0.5mEq/L高かった。 血清カリウム濃度は、ベースラインと14日目の24時間にわたる複数の時点でも測定された。 14日目の血清カリウムCmaxおよびAUCのプラセボ群に対する比率は、DRSP/E2群でそれぞれ0.955（90％CI：0.914、0.999）および1.010（90％CI：0.944、1.08）であった。
葉酸塩の他の薬剤への影響
葉酸やレボメ葉酸カルシウムなどの葉酸塩は、特定の抗葉酸薬（例…）の薬物動態または薬力学を修飾する可能性があります。
葉酸に対する他の薬物の影響
いくつかの薬物（例,
臨床試験
経口避妊薬臨床試験
最長1年間のYAZ（3 mgDRSP/0.02 mg EE）の主要避妊効果試験では、1,027人が登録され、28日サイクルの使用で11,480サイクルを完了しました。 年齢層は17歳から36歳であった。 人種構成は、白人87.8％、ヒスパニック系4.6％、黒人4.3％、アジア系1.2％、その他2.1％であった。 妊娠率（Pearl Index）は、35歳以下の女性において、治療開始後、YAZの最終投与後14日以内に、他の避妊法を用いなかった周期に発生した12件の妊娠に基づき、100人年当たりの1.41（95％CI）であった。
月経前不快気分障害の臨床試験
PMDDの症状に対するYAZの有効性を評価するために、2つの多施設、二重盲検、無作為、プラセボ対照試験が実施されました。 両試験とも、DSM-IVの診断基準を構成する症状を評価する患者評価尺度であるDaily Record ofSeverity of Problemsスケールを用いて、YAZの治療効果を測定しています。 主要試験は、評価可能な生殖年齢層のPMDD女性384名を対象としたパラレルグループデザインで、YAZまたはプラセボを3月経周期で投与する群に無作為に割り付けました。 支援試験であるクロスオーバーデザインは、登録が困難であったため、募集目標に達する前に途中で終了しました。
有効性は、両試験とも、Daily Record of Severity of Problemsの最初の21項目に基づくスコアリングシステムを用いて、治療中のベースラインからの変化で評価されました。 21の項目はそれぞれ、1（全くない）から6（極端）までの尺度で評価され、最高得点は126点となります。 両試験とも、YAZを投与された女性は、Daily Record of Severity of Problemsのスコアに統計学的に有意な改善を示しました。
ニキビ臨床試験
2つの多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験において、14歳から45歳までの中等度ニキビ患者889名を対象にYAZまたはプラセボを28日サイクルで6サイクル投与しました。 主要評価項目は、炎症性病変、非炎症性病変、全病変の変化率、および6サイクル目15日目のInvestigator’s Static GlobalAssessment（ISGA）スケールで「clear」または「almost clear」と評価された被験者の割合で、表3に示すとおりとなりました。
表3: ニキビ試験*の有効性結果
葉酸サプリメント臨床試験
ベヤーズの開発プログラムは2つの臨床試験から構成されていました。
1つは、多施設、無作為化、二重盲検、アクティブコントロール、並行群間試験で、米国での試験でした。 葉酸強化食品を摂取している米国人において、24週間のYAZ+レボメ葉酸カルシウム0.451mgの投与期間中に、YAZ単独投与と比較して血漿葉酸値および赤血球葉酸値を調査しました。 葉酸の補給に制限のない18歳から40歳までの健康な女性379名に、YAZ＋レボメ葉酸カルシウム（N=285）またはYAZ（N=94）を投与しました。 24週目の血漿中葉酸濃度および赤血球中葉酸濃度を主要評価項目とした。 図3、図4は、各群の評価対象者における血漿中葉酸と赤血球中葉酸の結果を示しています。
4-Day投与による算術平均値、および、RBC投与による血漿葉酸のSD値。を表示し、読みやすくするために算術標準偏差を一方向にのみ表示した。 データは、パープロトコル解析集団に基づく。
図4: USスタディ。
4-Day投与によるRBC葉酸濃度の平均値（とSD）
Levomfolate calciumとYAZは、それぞれ1日あたりの投与量が1,000mg/kg、1日あたりの投与量が1,000mg/kg、1日あたりの投与量が1,000mg/kg、1日あたりの投与量が1,000mg/kg、1日あたりの投与量が1,000mg/kg、1日あたりの投与量が1日あたりの投与量が1日あたりの投与量が1,000mg/kgです。を表示し、読みやすくするために算術標準偏差を一方向にのみ表示した。 データは、パープロトコル解析集団に基づく。
2番目の研究では、血漿葉酸、赤血球葉酸、および循環葉酸代謝産物のプロファイルに対する薬力学的効果を、0.5mg/kgを24週間投与する間に評価しました。レボメ葉酸カルシウム0.451mgまたは葉酸0.4mg（レボメ葉酸カルシウムの等モル量）を3mg DRSP/0.03mg EE（ヤスミン）と併用し、ヤスミンのみを20週間非盲検投与（排泄相）し、血漿中葉酸および血中葉酸代謝物のプロファイルに対する薬力学的効果を評価した。 葉酸強化食品を摂取しておらず、葉酸サプリメントを併用していないドイツの18歳から40歳の健康な女性172名を、2つの治療法のいずれかに無作為に割り付けた。 図5と図6は、レボメフォラート群の評価対象者における血漿および赤血球葉酸の結果をそれぞれ示しています。
隔週での測定による算術平均値と算術標準偏差が表示される。 治療期にはヤスミン＋レボメフォル酸カルシウムを、除去期にはヤスミンのみを投与しました。 データはプロトコールごとの分析集団に基づく。
図6: ドイツの研究。 ミアンコンセントレーション
隔週の測定による算術平均値と算術標準偏差を示している。 治療期にはヤスミン＋レボメフォル酸カルシウムを、除去期にはすべての女性がヤスミンのみを投与されました。 データはperprotocol解析集団に基づく。
葉酸の補給による神経管欠損症（NTDs）の発生率の低減の可能性は、葉酸を用いたランダム化比較試験、非ランダム化介入試験、観察研究に由来する一連の証拠に基づいて十分に確立されています。 したがって、米国疾病対策予防センター（CDC）および米国予防サービス作業部会は、妊娠可能な年齢の女性に対し、少なくとも1日0.4mg（400mcg）の量の葉酸を補充摂取することを推奨しています1,6。 米国予防医療タスクフォース。 神経管欠損症の予防のための葉酸。 米国予防医療タスクフォース推奨ステートメント(US Preventive Services Task ForceRecommendation Statement)。
2009年、Ann Intern Med 2009;150:626-631