要旨
トリプルポジティブ乳がんは、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）のがん遺伝子とエストロゲンやプロゲステロンに対するホルモン受容体の両方を過剰に発現しています。 これらのがんは、エストロゲン受容体α（ERα）とHER2経路の双方向クロストークにより、腫瘍の進行と標的治療への抵抗性をもたらすため、治療上のユニークな課題となっている。 HR+/HER2+乳癌の治療において、標準治療のHER2標的薬と抗ホルモン剤を併用する試みは、前臨床実験では有望な結果を得たが、臨床試験では全生存期間を改善することができなかった。 本総説では、HR+/HER2+乳がんに特徴的な治療抵抗性の複数のメカニズムを解明し、標的薬の先行臨床試験を要約し、HR+/HER2+乳がんサブタイプの治療における抗ホルモン薬、HER2標的薬、CDK4/6阻害剤を含む新しい合理的な薬剤併用について解説する。 トリプルポジティブ乳がんは、標的治療への耐性が高まる
乳がんは、皮膚悪性腫瘍を除いて最も頻繁に診断されるがんであり、米国の女性におけるがん死亡の第2位の原因となっています。 乳がんの約20％は、細胞の成長、分化、生存を媒介する膜貫通型チロシンキナーゼ受容体であるヒト上皮成長因子受容体2（HER2）を過剰発現している。 HER2陽性（HER2+）乳がんは、HER2陰性（HER2-）乳がんに比べて侵攻性が高く、歴史的に予後不良とされてきましたが、HER2標的治療の導入により、HER2+乳がん患者の生存率は大幅に改善されました。 これらのがんは、HR経路とHER2経路の双方向クロストークにより、腫瘍の進行や標的治療への耐性をもたらすため、治療上の課題となっています。 HR+/HER2+の腫瘍は、HER2とエストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）の両方が発現している場合、「トリプル陽性」と呼ばれることがあります。 頻度は低いですが、HR+/HER2+腫瘍はホルモン受容体の一方（ERまたはPRのいずれか）のみを発現しています。 コロラド大学デンバー校の臨床データベースでは、114例のHR+/HER2+のうち、71%がトリプルポジティブ、21%がER+/PR-/HER2+、8%がER-/PR+/HER2+であった。 HER2増幅腫瘍がER+/PR+、ER+/PR-、ER-/PR+である場合の臨床的挙動の違いについては、あまり研究されていない。 ホルモン受容体が片方しか発現していなくても、HER2経路とともにHRシグナルによって腫瘍増殖が促進され、耐性表現型になる可能性があると推測される。 もう一つの複雑な要因は、HR+/HER2+乳癌は分子レベルで不均一であり、HRの状態がこの不均一性を完全に再現するわけではないことである：これらの腫瘍の40-50％はHER2-enriched PAM50分子サブタイプに属し、残りのものはluminal AまたはBサブタイプに分類される 。 HR+/HER2+乳がんの本質的な分子サブタイプは、以下に述べるように、治療感受性に影響を与える可能性があります。
複数の研究により、HR発現がHER2標的治療に対する耐性を与えることが示されています。 HR+/HER2+乳がん細胞株では、HER2標的薬剤であるトラスツズマブとラパチニブによる治療後にERシグナルとER転写活性が上昇し、ERはHER2遮断に対する感度を下げる重要な生存経路として機能する 。 同じ現象は、ネオアジュバント治療を受けている患者にも見られる。 複数のプロスペクティブ臨床試験において、HR+/HER2+乳癌患者のpCR率は、HER2標的薬や化学療法剤の投与にかかわらず、HR-/HER2+乳癌患者に比べ1.5～2.5倍低いことが示されている（表1）。 HER2+の転移性乳癌を対象とした前臨床試験および臨床試験では、HRの発現がトラスツズマブに対する反応性の低下と関連することが確認され、いくつかの試験では抗ホルモン剤とHER2標的薬の併用により無増悪生存（PFS）効果が得られています .
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a–ypT0: pathologic complete response in the breast (absence of invasive neoplastic cells); b–ypN0: pathologic complete response in the axillary lymph nodes (absence of invasive neoplastic cells).
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Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . 2つの独立したネオアジュバント内分泌療法試験で治療されたステージIIとIIIのHR+乳癌の閉経後患者の腫瘍サンプルの分析では、HR+/HER2-腫瘍と比較して、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤（AI）治療後の組織グレードとKi-67が著しく高く、その抑制は著しく少なかったことが示されている。 これらの腫瘍は、内分泌療法を継続しているにもかかわらず、エストロゲン非依存的に増殖を続けている。 2つのアジュバント療法の臨床試験（Breast International Group 1-98 studyとArimidex or Tamoxifen Alone or in combination study）の結果、アジュバント抗ホルモン療法がタモキシフェンかAIかにかかわらず、HER2+は再発率が有意に高いことが示された . 同様に、転移性乳がんにおける研究でも、HR+/HER2+の腫瘍を持つ患者では抗ホルモン療法への反応が低下することが示されている。
NCCNガイドライン（第4版2017）では、HR+/HER2+転移性疾患の初期治療についていくつかの選択肢を提案している。 タキサン＋トラスツズマブ＋ペルツズマブによる化学療法は、CLEOPATRA臨床試験に基づいて、依然として好ましいフロントラインレジメンである . NCCNは、MARIANNE試験の結果を考慮し、抗体薬物複合体TDM-1をフロントラインの選択肢の1つとした。 その他の選択肢としては、単剤内分泌療法（骨や軟部組織への転移がある場合、または無症状の微小な内臓疾患がある場合）、または抗ホルモン剤とHER2標的薬剤の二重併用療法があります。 望ましい併用化学療法は非常に効果的であるが、複数の副作用を伴う。 抗ホルモン剤単剤療法は、一般にHR+/HER2+乳がん患者において有効性が低く、PFSは3～4カ月である。 HER2標的薬と抗ホルモン薬の二剤併用療法は、第II相臨床試験で有効性を示したが、無作為化第III相臨床試験では全生存期間を延長することはなかった。
以下では、HR+/HER2+乳がんにおける標的療法の現在のアプローチを要約し、薬剤耐性メカニズムを明らかにし、HR+/HER2+乳がん患者の治療抵抗性に対抗し得る有望な薬剤としてCDK4/6阻害剤に焦点を当てる。
2.二重遮断：抗ホルモン薬とHER2標的薬の併用
乳癌細胞株とマウス異種移植における前臨床モデルでは、HR+/HER2+乳癌の成長抑制における内分泌療法との併用による相乗効果が実証されました。
ネオアジュバント無作為化第III相臨床試験NSABP B-52では、HR+/HER2+早期乳がん患者のpCR率を改善する目的で、化学療法と組み合わせたHER2およびHR経路のデュアルターゲットのコンセプトが検討されました。 この試験では、308人の女性が、ドセタキセル、カルボプラチン、トラスツズマブ、ペルツズマブによるネオアジュバント化学療法（154人）と、同じ化学療法とエストロゲンデプライベーションによる内分泌療法（157人）に無作為に割り付けられた。 pCR率は対照群に比べ、エストロゲン遮断群で数値的に優れていたが（46％対41％）、その差は統計学的有意差には至らなかった（）。 閉経状況別のサブグループ解析では、閉経前女性（46％対44％）、閉経後女性（45％対38％）で有意差はありませんでした。
第II相ネオアジュバント試験PAMELAには、I-IIIA期のHER2+乳がん患者151人が登録されました。 この試験は、PAM50の腫瘍分子サブタイプが標的治療への反応を決定するという仮説を検証するために特別にデザインされました。 全患者は、ラパチニブとトラスツズマブを18週間投与されました。 さらに、HR+/HER2+の患者には、LetrozoleまたはTamoxifenが毎日投与された。 乳房における全体のpCR率は30.2％であった（HRの状態に関係なくHER2濃縮腫瘍では40.2％、非HER2濃縮腫瘍では10.0％であった）。 HRの状態は、多変量モデルで内在する分子サブタイプを考慮すると、pCRとの関連性が失われた。 したがって、この試験は、HRの状態に関係なく、HER2濃縮サブタイプが抗HER2感受性の予測因子であることを示唆した。
転移性疾患において、eLEcTRA試験は、フロントライン治療としてレトロゾールとトラスツズマブの併用（）対レトロゾール単独（）の有効性を比較した。 進行までの期間中央値は、トラスツズマブ併用群14.1カ月に対し、レトロゾール併用群3.3カ月であり、レトロゾールの方が優れていた。 臨床的有用性は、レトロゾール単剤投与群では39％、二剤併用投与群では65％であった。 本試験では、レトロゾールとトラスツズマブの併用療法が安全かつ有効な治療法である可能性が示されました。
転移性乳癌に対して、抗ホルモン療法とHER2標的薬を併用した2つの大規模な無作為化第III相臨床試験の結果が報告されている。 TAnDEM試験では、HR+/HER2+の転移性乳がん患者207人を対象に、フロントライン治療としてアナストロゾールにトラスツズマブを追加することの有益性が評価されました。 PFS中央値は併用療法群4.8カ月、アナストロゾール単独療法群2.4カ月で、ハザード比は0.63（95％CI、0.47～0.84）でありました。 中枢性HR+腫瘍の患者において、PFS中央値はトラスツズマブ＋アナストロゾール群、アナストロゾール単剤群でそれぞれ5.6カ月、3.8カ月であった（）。 全奏功率（ORR）は、併用療法がアナストロゾール単独療法に比べ有意に高かった（20.3%対6.8%；）。 また、臨床効果率（CBR）も併用療法群がアナストロゾール群に比べ高かった（42.7％ vs 27.9％； ）。
同様にEGF30008試験では、HR+の転移性乳がん患者219人を対象に、抗HER2チロシンキナーゼ阻害剤ラパチニブとレトロゾールを併用し、レトロゾール＋プラセボと比較しました。 HER2+のサブグループでは、ラパチニブの追加により病勢進行のリスクが低下し、ハザード比は0.71（；95％CI、0.53～0.96）、PFS中央値は8.2カ月対3.0カ月であった。 また、ORRも併用療法群で高かった（28％対15％）。 CBRはラパチニブ＋レトロゾールの方が有意に高かった（48％ vs 29％、オッズ比0.4、95％CI, 0.2 to 0.8、）。
HRとHER2阻害の併用効果は、PERTAIN無作為化第II相臨床試験でさらに評価された。 この試験では、転移性疾患に対して全身化学療法を受けたことのないHR+/HER2+の転移性乳がん患者258人が、トラスツズマブとAI（アナストロゾールまたはレトロゾール）の併用投与、またはトラスツズマブとペルツズマブとAIを併用投与に無作為に割り付けられた。 57％の患者は、最初にドセタキセルまたはパクリタキセルとHER2標的薬剤を併用した18〜24週間の導入化学療法を受けました。 ペルツズマブの追加により、PFS中央値は15.8カ月から18.9カ月へと統計的に有意に増加した（トラスツズマブ＋AI vs トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋AI、HR 0.65, 95%CI 0.48-0.89; = 0.007） …。 この結果は、トラスツズマブとAIを投与された患者のPFS中央値が4.8カ月であったTAnDEM試験とは大きく異なるものである。 その理由の1つは、TAnDEM試験では、フロントラインの標的療法を受ける患者を「全員」登録したのに対し、PERTAIN試験では、半数以上の患者（より侵攻性の高い患者を含む）が、標的療法維持療法を受ける前に導入化学療法を受けたことであると思われる。 導入化学療法を受けなかった患者さんは、TAnDEM試験と比較して、HER2およびHRの遮断により、はるかに良好な転帰を示しました。 しかし、導入化学療法を行うかどうかは担当医の裁量であったため、選択バイアスがかかっている可能性があり、実際にこれらの患者さんがより侵攻性の低い疾患であったかどうかは明らかではありません。 Pertuzumab、Trastuzumab、およびAIの併用療法は忍容性が高く、特定の患者集団にとって魅力的な治療選択肢となります。 本試験では、ペルツズマブおよびトラスツズマブの維持療法がトラスツズマブ単独療法よりも優れていることが明確に示されました。
TAnDEM試験およびEGF30008試験では、HR+/HER2+腫瘍の患者において、内分泌療法にHER2標的薬を追加することで統計的に有意なPFSの改善が示されたが、これらの第III相試験は、PFSの利点が小さく、OSにおける利点が示されなかったため、実践を変えるには至らなかった。 これらの結果が、患者の選択、特定のHER2標的薬の限界、抗ホルモン療法とHER2標的療法で打ち消されない固有の耐性メカニズム、またはこれらすべての要因の組み合わせによるものなのかは不明である。 PERTAIN試験は、選択された患者において、フロントラインの多剤併用標的治療アプローチの実行可能性を示したが、この結果は、HR+/HER2+疾患の患者集団全体に完全に適用できるものではないかもしれない。
3. CDK4/6阻害剤は抗ホルモン剤およびHER2標的剤と相乗効果がある
サイクリンD1-CDK4/6複合体の阻害は、乳がんにおける有望な治療戦略として浮上した。 CDK4/6阻害剤パルボシクリブの重要な試験で、フィンたちはパルボシクリブに高感度または耐性の乳がん細胞株のベースライン遺伝子発現プロフィールを比較した。 HER2増幅を含むHR+細胞株が最も感受性が高く、パルボシクリブ感受性に関連する遺伝子発現プロファイルとルーミナル乳癌のサブタイプを区別する遺伝子発現プロファイルの間には、有意な重複がみられた。 前臨床試験において、パルボシクリブはルミナルAおよびルミナルBの両方の腫瘍に対して活性を示し、タモキシフェンおよび抗HER2薬（トラスツズマブ、ラパチニブ、TDM-1）との相乗効果により、抗ホルモン治療およびHER2標的治療に強力な付加価値を提供するものでした。 さらに、別のCDK4/6阻害剤であるabemaciclibは、HER2+前臨床モデルで有意な活性を示し、CDK4/6阻害剤がHER2遮断に対して耐性腫瘍を再感作するという仮説を支持した。
パルボシクリブは、PALOMA-2無作為化第II相臨床試験の結果に基づいて、HR+転移性乳がん患者に対してFDAの承認を受けました。この試験では、レトロゾール単独投与に対してパルボシクリブおよびレトロゾールの投与を受けた女性のPFS中央値に著しい改善（26.1カ月 vs 7.5カ月）が認められました。 さらに、PALOMA-3臨床試験において、パルボシクリブはフルベストラントとの併用で転移性2次治療において顕著な活性を示し、PFS中央値が2倍以上になった（パルボシクリブ＋フルベストラント9.2カ月 vs プラセボ＋フルベストラント3.8カ月；HR 0.42；<0.001 ） 。 HR+/HER2転移性乳がん患者に対する同等の有効性は、MONALEESA-2試験でリボシクリブとレトロゾールの併用療法、MONARCH-2およびMONARCH-3臨床試験でabemaciclibと抗ホルモン療法併用療法で証明された。
これらのデータを総合すると、HR+/HER2+乳がん患者の治療において、HER2標的薬とCDK4/6阻害剤および抗ホルモン剤の相乗的併用が合理的であることが示唆されます。 複数の臨床試験でCDK4/6阻害剤と内分泌療法の相乗効果が示されており、大量の前臨床試験データでCDK4/6阻害剤とHER2標的療法の相乗効果が支持されています。 HR、HER2、CDK4/6経路のトリプルターゲットは、前臨床試験において強力な理論的根拠を有する有望なアプローチである。 このアプローチは現在、臨床試験で検証されています。
4.HR、HER2、および細胞周期チェックポイントのトリプルブロック。
サイクリンD1とCDK4/6の活性化は、HR+/HER2+乳がんの腫瘍形成に重要な役割を果たします。 HER2およびHR受容体からの分裂促進シグナルは、細胞周期チェックポイントに収束し、サイクリンD1の発現を相乗的に増加させる(図1)。 具体的には、HER2/MAPKキナーゼシグナルがE2F転写因子を活性化し、サイクリンD1をコードするCCND1遺伝子の転写を誘導し、活性エストロゲン受容体α（ERα）とFOXA1転写因子の複合体がエストラジオールに応答するエンハンサーを介してCCND1の転写を増強させる . 染色体11q13に位置するCCND1遺伝子は、乳癌の約15%で増幅している。 しかし、サイクリンD1は、遺伝子増幅の有無にかかわらず、乳癌の〜50%でタンパク質レベルで過剰発現している。 CCND1遺伝子増幅とタンパク質過剰発現の頻度の違いは、少なくとも部分的には、HER2増幅または過剰発現を有する腫瘍における異常な有糸分裂シグナルによるCCND1プロモーターの活性化によって説明することができる。 このデータと一致して、サイクリンD1の過剰発現の頻度は、ルミナルB腫瘍とルミナルA腫瘍では2倍高い（58％対29％）、これはルミナルB腫瘍の多くがHER2増幅型であるためである。 サイクリンD1の増幅あるいは過剰発現は、乳癌患者の短命と強く関連している。
サイクリンD1-CDK4/6複合体は、触媒活性に加えて、細胞周期阻害剤p21とp27を隔離し、それによってG1→S転移の別の重要な構成要素であるサイクリンE-CDK2複合体の活性化を促進する。 この複合体はさらにRBをリン酸化し、すべてのリン酸化部位が完全に飽和する。 高リン酸化されたRBは、E2F転写プログラムに対する抑制効果を失い、G1→S転移を可能にする。 サイクリンE自体がE2Fの標的遺伝子であるため、サイクリンEは自身の発現を強化する可能性がある。 サイクリンE-CDK2が活性化すると、RBのリン酸化はサイクリンD1の発現を制御するマイトジェニックコントロールから部分的に独立するようになる . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .
Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).
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a: clinical trial number in the US National Institutes of Health clinical trial database; b–AI: aromatase inhibitor.
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これらの臨床試験の目標は、HR+/HER2+乳がんに典型的な複数の薬剤耐性メカニズムを克服する、有効かつ安全な標的療法ベースのレジメンを開発し、早期疾患におけるネオアジュバント治療への反応性や、転移性環境でのPFS延長およびQOLの改善を実現することにあります。 CDK4/6阻害剤と多くのHER2標的薬剤の副作用である下痢を中心に、薬剤の併用による副作用の重複が懸念される可能性があります。 しかし、CDK4/6阻害剤、HER2標的薬、抗ホルモン剤の安全性と毒性のプロファイルは全体的に良好であり、副作用の大部分は重複しないものである。 標的薬の組み合わせは、化学療法ベースの組み合わせに比べて忍容性が著しく高いと予想されるため、患者の観点からも魅力的である
5. HR・HER2および細胞周期チェックポイント阻害に対する潜在的な耐性メカニズム
合理的な薬剤併用療法の設計では、各標的薬に対する耐性経路を評価し、潜在的な交差耐性メカニズムを特定することが重要である。 腫瘍クローン進化の数学的モデリングは，2つの標的薬に耐性を与える単一の遺伝子変化でさえ，これらの薬剤を併用した治療の効果を低下させる可能性があることを示した。 同様に、腫瘍の負荷が大きくなり転移が確立されると、多剤耐性をもたらす突然変異の確率が高くなり、治療は失敗する運命にある。 HER2標的薬と抗ホルモン剤およびCDK4/6阻害剤の併用は、この問題を回避できるのでしょうか？ To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.
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a–P: resistance demonstrated in preclinical studies; C: resistance shown in clinical studies; b: amplification of CDK6 has been linked to both sensitivity and resistance to CDK4/6 inhibitors; additional studies are needed.
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表3で明らかなように、単剤に対する耐性メカニズムは複数存在し、二重および三重標的薬の組み合わせに対する耐性経路はかなり少なくなっています。 サイクリンE1の増幅や過剰発現は、今回対象とした組み合わせの3剤（抗内分泌薬、HER2標的薬、CDK4/6阻害薬）すべてに耐性をもたらす可能性がある。 サイクリンE1をコードするCCNE1遺伝子の増幅は、HR+/HER2+癌では稀であるが、サイクリンE1の過剰発現はより一般的な事象である。 サイクリンE1の増幅と過剰発現は、抗エンドクリン剤およびHER2標的薬剤に対する抵抗性をもたらすことが示されている。 サイクリンE1過剰発現によるCDK4/6阻害剤への耐性は、前臨床モデルで証明されているが、臨床ではまだ確認されていない。 サイクリンE1の増幅または過剰発現が、CKD4/6阻害剤に対する患者の反応性を調節するかどうかは、まだ確定していない。 HR、HER2、CDK4/6阻害剤の臨床試験におけるサイクリンE1レベルの評価は、確かに大きな関心事である。
CDK2阻害剤は、サイクリンE1増幅によって駆動する腫瘍を標的とする能力を提供するかもしれない。 CDK2を標的とすることができるいくつかの非選択的CDK阻害剤が臨床試験でテストされたが、毒性のために臨床開発が中止された 。
重複しない耐性メカニズムに基づき、HR+/HER2+乳癌の治療には他の合理的な薬剤の組み合わせ（例えば、抗ホルモン薬とHER2標的薬、PI3KまたはmTOR阻害剤の組み合わせ）が提案されるかもしれない。
結論として、HR+/HER2+乳癌において、この組み合わせの薬剤に対する耐性メカニズムがほぼ重複しないことから、3剤併用標的療法（HER2およびCDK4/6阻害剤と抗ホルモン療法の併用）は依然として有望であることが示された。 この3剤に対する重複した耐性メカニズムがおそらく存在する（サイクリンE過剰発現）。
6.おわりに
HR発現とHER2増幅を伴う乳がんは、複数の発がんドライバーと治療抵抗性の経路を利用するため、治療上の課題となっています。 膨大な前臨床および臨床データに基づいて、HR、HER2、およびCDK4/6経路を同時に標的とするトリプルアプローチのコンセプトは論理的なアプローチである。 HR、HER2、CDK4/6を阻害する薬剤の3剤併用による治療は、強力なシグナル伝達理論に裏付けられ、毒性の観点からも実行可能である。 抵抗性メカニズムの大部分が重複していないことから、この有望な組み合わせは、有効であり、標的治療抵抗性を克服する合理的な可能性を持っています。
利益相反
著者らは、本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言しています
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