Central pontine and extrapontine myelinolysis: osmotic demyelination syndromes｜Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

OSMOTIC DEMYELINATION SYNDROMES.の紹介。 CPM AND EPM

臨床症状

Central pontine myelinolysis (CPM)

最初の報告以来、CPMの臨床記述に何も追加されていない。 通常、低ナトリウム血症による脳症や痙攣を呈した後、正常化すると急速に回復し、数日後に悪化するという二相性の臨床経過をたどってきた。 CPMの初期症状は、この第2相を反映しており、構音障害と嚥下障害（大脳皮質球脊髄線維の病変による）、弛緩性四肢麻痺（皮質脊髄路の病変による）、後に痙性化する、すべて橋の基底部の病変による（図1）、病変が瞳孔後野に及ぶと動眼異常が起こることがある。 この部位に大きな病変があると、特にロックイン症候群が起こりやすく、意識レベルが明らかに変化することがある。 EPMの病変が存在する場合、臨床像は非常に混乱し、上記に加え、あるいは先行し、様々な精神医学的、行動学的変化や運動障害（以下に概説）が生じる可能性があります。

要約すると、「…アルコール中毒や栄養失調、全身性医学的疾患によって重篤な状態にある患者が、数日間にわたって混乱、四肢麻痺、偽球麻痺、偽昏睡 (「ロックイン症候群」) を発症した場合はいつでも、中枢性橋本髄膜溶解症の診断を下すのは正当である」 ということです。2

脳外脊髄液減少症（EPM）

病理学的変化はCPMのものと同じである。 58例の剖検例では、約半数が孤立性CPM、約5分の3がEPMを伴うCPM、5分の2が孤立性EPMであった（図2）3）。 病変は多くの場合、顕著な対称性を示します。 EPMでは各部位の病変の発生年齢が同時期である。 CPMとEPMは同じ疾患であり、病態、関連性、時間経過は同じですが、臨床症状は異なります。

EPMの運動障害

最初の報告以来、CPMの臨床的特徴の記述に大きな進歩はありませんが、EPMの症状は、特に運動障害の文献で引き続き注目を浴びています。

ミューティズム、パーキンソニズム、ジストニア、緊張病はすべて記述されています。 カタトニアは数回報告されており、1回は数日間続く短いエピソードとして、その後、パーキンソン病の特徴に取って代わられ、1回は痙性四肢麻痺の解決後に、2週間かけて自然に解決された。 しかし、このような症状はあまり認識されていないかもしれません。 例えば、姿勢性四肢振戦とミオクロニー・ジャークを伴う痙性対麻痺からコレオアテトーシスを伴うパーキンソン病像に移行し、最終的にジストニアを伴う永久パーキンソン病状態に移行した患者がいます。 別の症例では，錐体路機能不全の徴候を伴うパーキンソニズムが臨床像を支配していた．

EPMの運動障害は、浸透圧脱髄症候群の治療可能な症状であり、パーキンソン病の特徴を持つ患者では、ドパミン作動性治療により症状の改善が期待できる。

その他の浸透圧脱髄病変

その他の神経病変は、大脳皮質硬化や後柱の関与など、CPM および EPM に関連しています。

CPM/EPM の臨床場面

当初はアルコール中毒者 (Adams の最初の患者の 4 人中 3 人) と栄養不良者に発症すると説明されたが、CPM/EPM はさまざまな重病の成人や特定の外科的処置後、心因性多飲症の幼児にも報告されている (表 2)。 他の重大な疾患がない場合に発生することは非常に稀である。 低ナトリウム血症は医学界で最も一般的な生化学的異常であるが、それにもかかわらずCPM/EPMはかなり限られた臨床状況でしか見られず、同様の大きな浸透圧シフトが起こるいくつかの疾患ではまれである。

アルコール依存との関連が初めて指摘され、特に頻繁に（最大で40%のケースで）継続されています。 原著者は、アルコール依存症の合併症として知られるMarchiafava-Bignami病（脳梁および他の交連線維系の脱髄）との病理学的類似性を指摘した。 ウェルニッケ病の合併症はまれではない（病理学的シリーズでは30％）。 また、アルコールが抗利尿ホルモン（ADH）を抑制することにより、ナトリウムと水分の調節を阻害し、アルコール依存症患者の栄養不足が明らかに付随していることを指摘する声もある。

CPMは肝移植の合併症として認識されています。 627の移植を対象とした10年間のレトロスペクティブシリーズでは、2%の症例で発生しました（しかし、26%という全体の神経学的合併症率に占める割合はごくわずかです）。 肝移植後の最大の神経学的合併症である「急性脳症」の一部を EPM が占めている可能性は、調査されていないようです。

しかし、浸透圧脱髄は、腎臓透析で予想されるような頻度で起こるわけではないようです。 つまり、尿素は浸透圧の測定には寄与するが、細胞膜を容易に通過するため、張力には寄与せず、血液透析で起こりうるナトリウムの急激な変化から保護すると考えられています。

同様に、浸透圧の顕著な変化が起こるにもかかわらず、糖尿病では非常にまれです。

文献上では一握りの症例しか存在しません(2002年以前に発表された症例のレビューでは757例中9例)。

大脳皮質は前後方向に基底膜と被殻に分かれています。 CPMはよほど重症でない限り、主に橋本基底部の病変であり、被蓋部は温存される（図1、図3）。 原著者は、病理学的過程は中央海綿体近くの中央海綿体から始まり、周囲の基底膜に “火のように “広がったと主張した。 病変は中脳まで及ぶこともあるが、ごくまれに髄質まで及ぶこともある。 病変が最も大きくなるのは、三叉神経の起始部にある2つの錐体が並んだ状態で、三次元的に限定されている。 興味深いのは、病変の形と位置である。 その中心は脳幹周囲の髄液腔から等距離に位置しているように見える。 大脳皮質のこの領域に病変があることは、長い間、この疾患の最も不可解な点の一つであった。 一つの仮説は、この領域が灰白質と白質が最も多く混在する領域であるという事実に基づいており、ミエリンを染色した脳アトラスを調べれば、このことが確認できる。 EPMの病変も同様に、灰白質の混在する領域にあるように思われる。 この病変の顕著な外観は、初期の病理学者が見逃すはずはないと主張され、1950年代以降、何らかの新しい病因が働いているという見解が支持されるようになった。

顕微鏡的には、病変が非常に進行していない限り、軸索は保存されたままオリゴデンドロサイトの変性と喪失が見られます。

これらの疾患の用語を、説明的な「中央橋脊髄炎」や「橋外橋脊髄炎」から曖昧な「浸透圧脱髄症症候群」に変える価値を筆者は見出せないでいます。 原著者であるAdams、Victor、Mancall1が熟慮の上、中心性橋本髄鞘融解という用語を作り出した。 主要な病変の位置が示されており、そこから病変の神経学的な影響を推測することができる。 大脳の中心部に病変があることがわかり、それをきっかけに臨床チームがCPMを認識したことは一度や二度ではないだろう。

CPM/EPM の病因

Adams と同僚たち1 は、病変が対称的であり、位置が一定で、どちらも毒性または代謝性疾患の特徴であるため、病因は基本的に生化学的であると主張しました。 彼らは、これらの患者が収集された当時（1950年代の10年以上）、臨床管理において血清電解質の測定は日常的ではなかったので、ナトリウム（Na+）の役割を理解することができなかった。

1976年のTomlinsonは、Na+の補正の速さが病因であることを示唆したと、一般に評価されています。 その後、Laureno（犬）、Kleinschmidt-DeMastersとNorenberg（ラット）の動物実験により、Na+の補正速度が主要な原因であることが説得力を持って示された4）。 このような動物実験の結果は、病因を疑う余地がないほど説得力のあるものである。

低ナトリウム血症の生理的変化とその改善

水は血液脳関門や細胞膜を自由に流れるため、血清ナトリウムが低下すると（他の浸透圧が上昇しない場合）脳細胞への水の侵入とその結果として脳の腫脹を引き起こします。 血清低張力が生じると、あらゆる種類の細胞で、細胞容積を維持するための保護機構が働くようになる。この過程は「調節性容積減少」と呼ばれている。 脳では、これに先立ち、静水圧の結果、ナトリウムを多く含む間質液が脳脊髄液（CSF）に押し出される保護機構が最初に作用する5,6。 その後、数時間かけてカリウムが失われ、24時間後に最大となる。 陽イオン喪失の最大値は18％であるが、無機イオンの喪失が唯一のメカニズムであるとすれば、生存可能な低ナトリウム血症の理論的限界は103mmol/lであり、ラットは人間と同様にこれ以下のNa+濃度で生存することが可能である。

他の溶質も寄与しており、それらは有機浸透圧(ミオイニソトール、タウリン、グルタミン酸など)で、1日から数日かけて失われ、細胞を細胞外液と等張にして細胞量を維持することがわかっています。 ラットの研究から、この過程は48時間で完了することが示唆されている（それゆえ、急性低ナトリウム血症と慢性低ナトリウム血症の作業定義がある）。 定常状態の体積調節に関与するイオンチャネル-「ポンプ-リークバランス機構」-は、低張チャレンジに反応する「調節体積減少」にも、高張チャレンジに関与する「調節体積増加」にも異なる。

マウスにおける体積減少の制御に関わる有機および無機の浸透圧の貢献度の相対比率が算出されている。 最も重要なのはカリウム（29％）、次いで塩化物（19％）、アミノ酸（このうちタウリン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンが特に重要）は15％の寄与をしています。 ナトリウムは4番目（13％）である。

低ナトリウム血症の補正

高張力環境に反応して失われた電解質の再蓄積は、慢性低ナトリウム血症への適応で失われたものと「逆の」プロセスではありません。

一度無機イオンシフトを使い果たすと、強度の上昇速度が、有機オスモールが合成される速度や細胞内に輸送される速度よりも速いと、細胞は収縮します。 オリゴデンドロサイトは特に体積減少による死に対して脆弱であると思われる。 ここでおそらく、患者の栄養状態が有機オスモールの再生能力を損ない、その役割を担っているのだろう。 現在のところ、この能力を評価することはできないため、普遍的に安全であると保証できる変化率の閾値を決定することは実際には不可能である。

どのような疾患においても、アポトーシスの役割が示唆されているのを読むのは、必然的なことのように感じます。 しかし、高張力ストレスによって引き起こされる細胞の持続的な物理的収縮が、さまざまな種類の細胞で細胞死を引き起こすことはよく知られています。 オリゴデンドロサイトは、多くの疾患状態において特にアポトーシスに脆弱であり、特に顕著な例として、乳児の低酸素性脳障害が挙げられる。 実際、CPMにおけるアポトーシスを示すいくつかの証拠がある。 アポトーシスに関連する死亡マーカーであるdeath receptor 3、Bax、Bakはいずれもわずかな増加を示した）8。アポトーシスが、恒常的な体積調節に使われる特定のカリウムチャネル（2孔ドメインカリウムチャネル）を呼び寄せるというのは興味深い。 これらのイオン チャネルの活性化を介した浸透圧ストレスが、アポトーシス カスケードの不注意な引き金になるという可能性はないのでしょうか?

低ナトリウム血症の管理

“Damned if we do, damned if we don’t” は、低ナトリウム血症の管理に関する優れたレビュー記事における著者の見解で、急速補正と緩慢補正というジレンマに言及しました(5)。 9 彼らは、急速な治療を受けた患者のCPMの発生率と「遅すぎた」治療を受けた低ナトリウム血症性脳浮腫の死亡率とのバランスをとることによって、この管理のジレンマを解決することはできない、なぜならこの後者のグループの患者が急速な治療で生存できたかどうかはわからないからである、彼らは実際、救助不可能だったのかもしれない。 入院後に発症した急性低ナトリウム血症を迅速に改善した結果、CPMが発症した例は、文献にある200例のうち2例のみで、いずれも前立腺切除術後にグリシンの膀胱注入を受けた患者で、どちらも高アンモニア血症であった。

高張食塩水を避け、Na+の漸増を指導するつもりでも、治療開始1日目のNa+濃度の上昇の速さは驚くほど大きく、Na+濃度が「逃げ出す」ように見えることは一般医師の共通の経験です。 これは動物モデルでも起こる。

重症低ナトリウム血症の死亡率

ほとんどのシリーズで、重症低ナトリウム血症による死亡率は40～50%である。

この高い死亡率から、一部の著者は、死亡率は遅い補正によって増加し、この死亡率とCPM/EPMを誘発するリスクとの「バランス」が問題であると主張している。 しかし、彼らの結論はかなりの議論を呼んでいる4,6,9。 このような患者の多くは、来院時にすでに脳浮腫により脳死状態であり、どのように対処しても救命できないため、重度の症候性低ナトリウム血症を迅速に改善すれば回復すると考えることはできず、この議論の論理は疑問視されている。

低ナトリウム血症の原因の評価

神経学的な診察を受ける時点で、低ナトリウム血症の原因がやや不明瞭なままであることは珍しくありません。

偽性低ナトリウム血症

英国では、偽性低ナトリウム血症はまったく消滅していない問題です。 採取された血清の量にかなりの非水相が含まれていると、Na+の結果はそれに応じて希釈される。 当院では血液ガス分析装置にNa+を直接測定する電極があり、この問題を回避することができる。 これは、高脂血症状態、高トリグリセリド血症、および多発性骨髄腫 (免疫グロブリンの静脈内投与はこれを模倣する可能性があります) で古典的に説明されています。 重度の低ナトリウム血症で入院した患者のレトロスペクティブシリーズでは、尿浸透圧や尿中ナトリウムの検査はほとんど行われておらず、「低ナトリウム血症の原因を明確に特定することは困難」であるとしています。 診断に不可欠なのは、ブドウ糖血症、正常な腎機能、甲状腺機能低下症やアジソン病がないことです。

脳性塩分消耗症

これはクモ膜下出血で最も特徴的に起こります。

急性低ナトリウム血症の治療

急性低ナトリウム血症の迅速な補正の良性の結果は、心因性多飲症の患者13人のうち27回のエピソードにおいて、重度の症候性急性低ナトリウム血症を迅速に補正しても、何の後遺症もなかったというレトロスペクティブレポートによって説明されています10。

慢性低ナトリウム血症の治療

ほとんどの著者が、急性低ナトリウム血症の補正は迅速であることに同意しているようである；慢性低ナトリウム血症については、勧告は明らかな傾向を示している（表3、4、図4）。 同僚との議論では、10mmol/l/day以下という数値は、ほとんどの神経科医が頭の中で考えている「コンセンサス」の数値であることが示唆された。 最新の推奨値は8mmol/l/dayを超えないというものである。 最初の補正の後、軽度の低ナトリウム血症の状態で患者を安定させることを提案する者もいる。 LaurenoとKarpは、「常に完全にリスクのない補正のレベルを定義することは不可能であろう」と指摘している。 This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. 高ナトリウム血症濃度への補正は絶対に避けるべきです。

他の代謝性病因

高ナトリウム血症は、高ナトリウム血症を関連としてしっかりと確立した CPM の火傷患者の画期的な研究以前に、CPM との関連ですでに報告されていました。

低カリウム血症が引き金になる可能性が報告されているが、生命維持に必要な最低の血清K+でさえ有効浸透圧に非常に大きな変化をもたらさないため、注目されていない。 1994年に発表された症例のレビューでは、Na+とK+の両方の値が与えられており、報告された74症例のうち66症例が低カリウム血症であったことが判明した11

他の電解質の重要性はあまり定かではない。