Main findings
本研究により、SGAと同様に成長の減速も2歳時の成長促進および6歳時の心血管測定値の変化と関連していることが示された。 観察された関連性の効果推定値は，SGAの方が成長遅延よりも高かった。 最も興味深いのは，成長が減速しているが出生時体重は正常な胎児と，2歳時の成長加速および6歳時の心血管アウトカムとの間に実質的な関連が認められたことである。
強みと限界
本研究の主な強みは，胎児の成長，小児期の健康，環境影響に関する広範囲な前向きデータ収集であったことだ。 これにより、複数の交絡因子を調整し、7959人の大規模サンプルにおける3つの異なる時点（すなわち、出産時、2歳と6歳）での胎児の成長の影響を調べることができた。
6歳時のフォローアップデータは、研究対象者の65％で利用可能であった。 本研究に含まれなかった人々は、低学歴であることが多く、多胎妊娠の有病率が高く、喫煙の頻度が高く、妊娠中の葉酸の使用頻度が低かった（追加ファイル5：表S2）。
超音波検査とハドロック式による胎児体重の推定は、胎児の大きさに依存して、平均絶対誤差が8～13％あります。 しかし、妊娠期間中の胎児が大きい（LGA）と疑われる妊娠では過大評価のリスクがあり、SGAと疑われる妊娠では過小評価のリスクがある。 この研究で使用された成長速度の低下の定義はEFWの百分率に基づいているため、これが誤判定につながった可能性がある。 その場合、成長速度の低下と我々のアウトカムとの関連は、ヌル側に偏っていたであろう。 したがって、本研究の関連は過小評価を反映している可能性がある。 さらに、成長の偏差は、超音波技術のランダムな測定誤差に起因する可能性もある。
我々は妊娠第2期のEFWを評価したので、妊娠第20週以前の成長減速の可能性は評価されず、したがって見逃されました。 妊娠第2期と第3期の正常な成長による早期の成長減速の場合、これは誤判定につながった可能性があります。
解釈
本研究の重要な発見の1つは、成長曲線が減速している新生児は、成長減速の新生児の90％がAGAであるという事実にもかかわらず、6歳時に成長が加速し、心血管アウトカムが変化するリスクが高いということである。 本研究では、出生時体重や妊娠中の他の測定値（腹囲が5％未満、臍帯動脈や中大脳動脈の脈動指数、バイオマーカーなど）とは無関係に、成長が減速していると定義している。 成長曲線がどの程度乖離していれば逸脱成長曲線と呼べるのかについてのコンセンサスは得られていないため、成長率の低下をパーセント単位で表したいくつかのカットオフ値を使用した。 この方法の欠点は、パーセンタイルあたりの体重の変化が一定ではなく、分布の極端に人口の少ないところほど増加することである。 したがって、体重分布の90パーセンタイルに最初にいて50パーセンタイルで終わる胎児は、推定胎児体重で表すと、70パーセンタイルに最初にいて30パーセンタイルで終わる胎児と比較して、より成長が減速していることになります。 妊娠期間に対して小さく生まれた新生児のうち、成長が減速していたのは一部だけで、使用するカットオフによって15.9％から32.8％の範囲であった。 SGA胎児のグループが、体質的に小さい胎児と成長減速を伴う胎児からなる不均質なグループであることは、よく知られており、受け入れられています。 SGAに関するこれまでの研究では、ポンデラルインデックスの算出、兄弟姉妹の出生時体重の参照、カスタマイズされたチャートまたは予測モデルの使用によって、この2つのグループを層別化しようとするさまざまな試みがなされました。 しかし、これらの研究はすべて、成長遅延が単にSGAの一形態であるSGA新生児にのみ焦点が当てられている。 一方、AGAの新生児は調査の対象外であった。本研究では、成長減速を示した新生児の88.9〜90.7％がAGAで生まれ、AGAの全生児から6.9〜17.4％が実際に成長減速していることが示されている。 これらの高い割合にもかかわらず、成長の減速と成長の加速、および幼少期の心血管系の測定値の変化との間に実質的な関連性が見いだされました。 成長曲線が減速している胎児は、成長制限のない胎児と比較して、妊娠中にすでに臍帯動脈の脈動指数が高くなっています（p < 0.01）。 AGAで生まれた成長遅延のある胎児のみで解析を繰り返す感度解析を行ったが、同じ結果が得られた（データ未掲載）。
2歳時の成長促進および6歳時の心血管測定に関する関連性の効果推定値は，成長遅延のある子どもと比較してSGAの子どもで高かった。 これは、成長パターンの終点である出生時体重が、成長パターンそのものよりも重要であることを示唆しているという仮説が成り立つかもしれません。 しかし、胎児が出生時体重のある下限に達しなかった場合には、その影響はまだ測定できない（すなわち、閾値効果）とも考えられる。 SGA新生児と成長遅延新生児の出生時体重の差は、SGA新生児の分娩成績との関連が見出され、成長遅延新生児の分娩成績との関連が見出されなかった理由を説明できるかもしれない。 SGA新生児は、成長遅延新生児と比較して、より頻繁に緊急帝王切開または機器分娩で分娩された。 SGA新生児は低出生体重のため、胎児期の苦痛を経験しやすく、その結果、AGA新生児と比較してNICUに入室する際に発作、呼吸器疾患、低血糖、高ビリルビン血症のリスクが高くなる。 この先見性は、緊急帝王切開を行う際の閾値を下げることで、開業医に影響を与えた可能性があります。 このことは、妊娠37週以前の早産が、成長遅延のある胎児に比べてSGAの胎児でより頻繁に起こる理由（3.9%対2.7%、表1）にもつながるだろう。 一部は、胎児がSGAであることを知ることによる異所性であろう。 この早期介入の傾向は、SGA新生児がより頻繁に経膣分娩または帝王切開で、安心できない胎児心拍数モニターの有無にかかわらず、5分後のAPGARスコアが7未満であることが少ないことの説明となるかもしれない。 FGR胎児の場合、その大半がAGAで生まれているため、このようなことはない。 しかし、出生体重を追加調整した新生児モデルでは、緊急帝王切開とNICU部門への入院への影響は依然として有意であり、出生体重以外の他の要因が重要であることを意味している。
成長減速もSGAも、生後2年間の成長加速のリスク上昇と関連していた。 成長の加速は、心血管の健康を損なう後期高齢者の肥満と関連しています。 特に低出生体重児で生まれた場合は。 このことは、成長促進のリスクが高いSGA新生児が成長遅延の新生児と比較して、心血管系の転帰も悪かったという我々の研究と一致している。 また、SGAで生まれた子どもは同年代の子どもと比較してBMIが低いことが多いため、体格によってSGAと心血管疾患の関連性を説明することもできます。
成長減速は妊娠中期および後期のみに限定されるものではありません。 妊娠初期における胎児の成長と発達は、胎児の心血管系の器官形成に不可欠です。 初期の成長障害はまた、6歳時の子供の有害な心血管リスクプロファイルと関連することが示されている 。 妊娠初期に胎児発育不全が発生した場合、多くの場合、妊娠月齢は頭骨長によって調整されます。 この論文で示されたような長期的な後遺症を伴う新生児はSGAと分類されるべきであったが、調整後の胎児の成長は適切と思われるかもしれない。
SGA新生児だけでなく、正常出生体重の成長減速新生児も、大動脈基部径と左心室質量の違いから分かるように、6歳時の心血管プロファイルが異なっていた。 低出生体重がその後の人生における心血管系の健康不良と関連することはよく知られているが、成長パターンも出生時体重とは無関係に危険因子であるという事実は重要な発見である。 大動脈基部直径が小さいと心室流出障害と関連し、おそらく後年高血圧を発症する。 これらの測定値を成人後の正確な心機能に関連付けることはできませんが、私たちの発見は、正常な出生時体重にもかかわらず成長減速した新生児は、すでに最適な心血管プロファイルではないことを強く示唆しており、フォローアップとさらなる調査の必要性があります。