Bart Cobert
Pharmacovigilance.Odyssey
FDA は 2012 年 12 月に IND および BA/BE レポートに関する最終ガイダンスと、これに付随する短い Q&A を公表しています。 それぞれ、www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf および www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf を参照してください。
Q&A は短く、あまり有益ではありませんが、最終ガイダンスは32ページあり、非常に有益な読み物となっています。 これは、臨床試験における SAE 報告に関する FDA の要件と考え方を要約したものです。 BA/BE報告に関するセクションは最後にあり、かなり簡潔です。
この文書はほとんど驚きなしですが、実際にはいくつかの点で私は驚きました。
この文書は、ほとんど驚くようなことはありませんが、私が実際に驚いたことがいくつかあります。 これは長い文書 (30 ページ以上) であり、多くの価値あるポイントが示されています。
FDAは、21CFR320（IND安全性報告規制）が、薬がAEを引き起こしたという妥当な可能性を示唆する十分な証拠がない場合に、個々のケースの過剰な報告を避けるために変更されたことを、前もって明確に記しています。 FDA は、「その AE がその薬剤によって引き起こされた可能性がある（reasonable possibility that may have been caused by the drug）」という規制上の表現が、しばしば過剰に解釈されることを指摘しています。
疑われる副作用
いくつかの標準的な定義が指摘されています。 ここで強調すべきは、「疑われる副作用」だけです。 これは、薬物がその AE を引き起こしたという合理的な可能性があるすべての AE で、「合理的な可能性」とは、薬物 & AE との因果関係を示唆する証拠があることを指します。
- 薬剤曝露と強く関連することが知られている、一般的ではない事象の単発発生 (例: 血管性浮腫、肝障害、スティーブンス-ジョンソン症候群)
- 薬剤曝露とあまり関連しないものの、薬剤に曝露した集団ではその他の点で一般的ではない事象の単発または複数回の発生 (例: ,
- 臨床試験で観察された特定の事象（調査中の基礎疾患や状態の既知の結果、または薬物療法とは無関係に試験集団で一般的に発生するその他の事象など）の集計分析で、それらの事象が同時または過去の対照群よりも薬剤治療群でより頻繁に発生することを示すこと。
このガイダンスの付録にあるFDAの図です：
編集部のコメントです。 FDA がここで言っているのは、その薬によるものとあまり疑われない症例について、過剰な報告を望まないということです。
そうですね、確かにそうです。
長年にわたって何度も痛い目にあってきたため、私の見解は、保守的で過剰な報告 (または、少なくとも報告しないための本当に説得力のある理由やデータが必要) をすることです。
因果関係
FDAは、米国の要件がICH E2Aとは異なることをここで認めています。 具体的には、FDA は治験依頼者が因果関係を決定するよう求めているのに対し、E2A の提案では、治験責任医師と治験依頼者の両方が因果関係を決定することになっています。 後者の場合、通常は最も保守的な判断がなされます（つまり、一方が関連、他方が無関係と言えば、無関係と見なされます）。
予期しない
ここでもFDAは、研究中の疾患または患者集団に基づく「予期される」AEは、予期性の判断に使用しないことに留意しています。
重大
多くの人々 (私も含めて) が見逃しているであろう、やや意外な注記として、「重要な医学的事象」についての FDA の要件が明確化されました。 FDA は「または」ではなく「および」を使用し、死に至らない、生命を脅かす、または入院を必要としない重要な医学的事象は、適切な医学的判断に基づいて、患者または被験者を危険にさらす可能性があり、定義に記載された結果のいずれかを防ぐために医学または外科的介入を必要とするかもしれない場合、深刻と見なされます。 FDAの定義は、患者が危険にさらされ、かつ医学的または外科的介入を必要とすることを要求するICHの定義よりも制限されているようです。 実際には、そのような状況にあるほぼすべての患者が、たとえ観察だけであっても何らかの医療介入を必要とするため、これはおそらく重要ではありません。
安全性情報のレビュー
FDAは、レビューが必要な情報を明記しています。 これは包括的なリストではありませんが、企業や治験担当者が薬に関して遭遇する可能性のあるほとんどすべてのことをカバーしているように思われます。
- 動物実験または試験管内実験
- 臨床または疫学調査
- 科学文献の報告
- 未発表の科学論文
- 科学会議で発表された情報
- 報告書
- 動物実験または試験管内実験
- 臨床試験または疫学調査
- 臨床試験または疫学調査
- li 海外の規制当局からの報告
- 商業マーケティングの経験からの報告
- 専門会議で発表された安全性情報
- 海外の自発報告
科学/医学文献に関して。 「治験依頼者は、安全性情報を求めるために、薬剤や試験デザインに適した頻度で定期的に文献検索を行うべきである」
編集部コメントです。
治験責任医師への通知
治験依頼者は、IND安全性報告（7日または15日報告）を15暦日以内にFDA & 「すべての参加治験責任医師」に通知しなければならないとされています。
「すべての参加治験責任医師」の明確化がなされています。
「すべての参加治験責任医師」の明確化：スポンサーがそのINDのいずれか、または治験責任医師のINDの下で医薬品を提供しているすべての治験責任医師
編集部のコメント。
類似報告の分析
この分析は、15日間の迅速報告に必要で、スポンサーが保有する他のすべてのINDからの情報およびスポンサーが知っている他の関連情報に基づいて行われるべきです。 さらに、疑われるARは、プラセボ、比較対照薬、市販前および市販後の試験におけるものを含む、他の関連するAEとの関連で検討されるべきです。 FDAは、類似事象の分析に何らかの文脈を必要としているようです。
安全性データベースのレビュー
治験依頼者は、治験薬の安全性報告のためだけでなく、治験責任医師のパンフレット、プロトコル、同意書を新しい安全性情報で更新するために、安全性データベース全体の定期的なレビューと分析を含む、継続した安全性評価を実施すべきです。 シグナリング・傾向分析・ライフサイクル・リスク管理など、呼び方はさまざまです。
治験責任医師主導治験（IIS）
治験責任医師は、科学文献や海外の商業マーケティングの経験に関する報告など、企業スポンサーと同じ規制に従わなければなりません。
しかし、「FDAは、治験責任医師が完全な安全性データにアクセスできないかもしれないことを認識しています…しかし、治験責任医師は利用できるすべての安全性情報を評価する責任があります…ヒトを守るため、他の事業体に薬を提供したり、他の事業体から薬を受け取る事業者が、互いに安全性情報を共有することを推奨します」
編集部のコメント。 最後の文のやや不明瞭な表現を読むと、IISに「協力」する、あるいは関与する製薬会社は、治験責任医師にIBや安全性の最新情報などを提供すべきだということでしょう。
重大な & Unexpected Suspected ARs
これは、ほとんどの他の人 (そして時には FDA 自身も！) が SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) と呼ぶものについて言及するものです。
FDAは、スポンサーは治験責任医師の因果関係評価を考慮しなければならない（これは治験責任医師に義務付けられている）ものの、スポンサーはその判断を覆すことができ、「治験責任医師の因果関係評価にかかわらず、薬剤がその事象を引き起こした合理的可能性があるとスポンサーが決定した事象についてのみIND安全性報告」を提出すべきと改めて述べています。 治験責任医師の評価は、スポンサーの評価と同様に安全性報告書に記載されるべきである。
編集部コメント：「治験責任医師が評価を提供しない場合（それが要求されているにもかかわらず）、スポンサーの評価が使用されます。
編集部のコメント：これは、治験依頼者の間で多くの混乱を生み出しています。 多くの企業は、治験責任医師の評価を覆すべきでないと考えています（訓練を受けたスタッフがいない、治験責任医師に反対する権利がない、スポンサーが覆すと自分勝手に見える、法的に危うくなる可能性がある、など）。 これについては、簡単な答えはありません。 私自身は非常に保守的な見方をしており、最も保守的な評価を用いて過小報告するよりも過大報告することを好んでいますが、FDAが望む立場ではありません。 この場合、他の地域（EMA、カナダなど）には安全性報告書が作成されるかもしれませんが、米国FDAには作成されないことに注意してください。 これは、医薬品の安全性に関する「基本的なルール」の1つに違反する。
私たちはまだガイダンスの3分の1しか読んでいません。 詳しくは、次回の投稿で説明します。