本日のVetGirlゲストブログは、コロラド州立大学救急・救命医学助教授のRaegan J. Wells, DVM, MS, DACVECC博士がお送りしました。 彼女は毒ガラガラヘビの第一人者です！
動物における抗毒薬治療の最新情報
米国内の獣医学における抗毒薬に関する議論は、マムシ（ガラガラヘビ、ワタムシ、カッパーヘッドヘビ）、およびあまり知られていないサンゴヘビにかまれた動物を扱う臨床家に特に関係するものです。 サソリやクロゴケグモに咬まれた場合も、抗毒素治療の対象となる重篤な臨床症状を引き起こす可能性があります。 ヘビによる咬傷の世界的な影響は、抗毒素研究の必要性を理解する上で重要である。 世界保健機関（WHO）によると、毒ヘビ咬傷は無視された重要な熱帯病とみなされている。 2008年に行われた世界の蛇咬傷に関する文献の系統的レビューによると、毎年40万件以上の蛇咬傷が発生し、少なくとも2万人が死亡していると推定されています。 最も深刻な影響を受けているのはサハラ以南のアフリカと東南アジアで、高価な駆除薬の入手が困難または不可能な地域です。 毒蛇咬傷がこれらの農村部の人々に与える影響は、地域社会に壊滅的な精神的・経済的打撃を与える可能性があります。
以下は、動物患者向けの現在のアンチベノム治療の概要です。
ノースアメリカン・コーラル・スネーク・アニベニン（NACSA）は、イーストコーラル・スネークの毒を免疫した馬の全 IgG 分子を濃縮、凍結乾燥したアンチベノム剤です。 ワイス・ファーマシューティカルズが製造していたが、現在はファイザーの傘下に入っている。 この抗毒素は米国では製造されておらず、既存のすべてのバイアル（Lot 4030026）には2012年10月31日をもって有効期限が切れる旨の表示がされています。 本抗毒素は、米国でFDAによりヒトへの使用が承認された唯一のサンゴヘビ用抗毒素であり、非常に厳しい監視下に置かれています。
コーラルミン®は、メキシコで製造されている比較的新しい抗毒素で、黒帯サンゴヘビ毒を免疫した馬のポリクローナル抗体のF（ab’）2フラグメントを濃縮し、凍結乾燥させたものです。 この抗毒素は、マウスモデルにおいて、イーストコーラルスネークおよびテキサスコーラルスネーク毒の中和に有効であることが示されている。 米国農務省は、動物用医薬品（バイオロジクス）の使用を監視・承認する政府機関です。
Pit Viper Antivenoms
Antivenom Crotalidae Polyvalent（ACP）は、イースタン・ダイヤモンドバック、ウェスタン・ダイヤモンドバック、トロピカル・ラトルスネーク、フェルデランスヘビの毒を免疫した馬の全 IgG 分子を濃縮・凍結乾燥した抗毒素であり、マムシの毒を無効にします。 この抗毒液には、各バイアルに他のタンパク質に加え、全IgGが含まれています。 この製品でMojaveガラガラヘビ毒の神経学的効果を回復できなかったことがあります。 マムシに刺された犬、猫、馬、ラクダ科の動物にACPを使用した文献が存在します。 この製品による急性および遅発性の反応が記録されています。 全IgG抗毒素は、新しい断片化製剤のように循環から迅速に除去されるわけではありません。 この抗毒素の再構成時間は長くなることがあり、ヒトでの研究では平均1時間である。 ACPはBoeringer Ingelheim Vetmedicaが販売しており、現在、動物用医薬品として唯一米国農務省が承認している抗毒素である。
F（ab）アンチヴェノム（CroFab®）は、eastern diamondback, western diamondback, mojave, cottonmouthに対して免疫した羊のF（ab）断片を濃縮、凍結乾燥、精製した多価の抗ヴェノムであり、販売元によっては1瓶300ドルから500ドルで購入することができる場合があります。 免疫グロブリン分子全体が酵素的に切断され、抗原結合断片の単量体のみが残る。 この抗毒素は速やかに再構成され（<10 分）、動物モデルにおいてACP 製剤よりも様々なマムシ毒を約5倍強力に中和することが示されている。 低分子であるため、循環から速やかに排出される。 ヒトの場合、再侵襲の臨床症状が評価されており、1回の侵襲に対して複数のバイアルが必要となることが多い。 保険会社に請求される1バイアル当たりのコストは3万ドルにもなります。 販売業者にもよるが、獣医臨床医はこの抗毒素を1バイアルあたり約1000ドルで購入できるかもしれない。
F(ab’)2アンチベノムとは、熱帯ガラガラヘビやフェルドランスに対して免疫した馬のF(ab’)2断片を濃縮、凍結乾燥、精製した多価アンチベノムである。 免疫グロブリン分子全体が酵素的に切断され、分子のFc部分が効果的に除去され、2つの抗原中和部位が残されています。 全IgGよりも小さな分子であるが、F(ab)単量体ほどではない。 アリゾナでこの抗毒素の投与を受けた180頭の犬を対象としたレトロスペクティブな解析によると、ほとんどの患者で1バイアルで臨床症状を改善するのに十分であることが判明した。 この抗毒素は、犬のガラガラヘビ毒による神経学的および筋毒性的影響を解消するのに有効であることが示されている。 健康な犬を対象とした実験的安全性試験では、1時間に最大6バイアルを投与した場合、急性反応も遅発反応も見られませんでした。 ガラガラヘビに刺された動物患者の治療において、この抗毒素の使用について記述した動物用文献が存在します。 この抗毒素はメキシコ（Veteria Laboratories）から米国農務省の輸入許可を得て購入できる可能性があり、米国農務省の承認待ちです。 動物病院で購入する場合の1バイアルあたりの平均コストは300ドルである。 ブラジルやベネズエラのF(ab’)2製品も入手可能であるが、これらの製品に関する専門家による獣医学的文献は現在発表されていない。
馬の血漿製品
最後に、RTLR (MG Biologics) と呼ばれる未精製の馬の血漿タンパク質製品があります。 これは、モハーベ、イースタン・ダイヤモンドバック、ウェスタン・ダイヤモンドバック、プレーリー・ガラガラヘビに対するワクチンを接種した馬の血漿を投与したものである。 製造元は4mL/kgでの投与を推奨しています。 1袋に100mLの未精製の馬の血漿が入っています。 安全性や有効性を評価するピアレビュー文献は現時点では存在しない。 添付文書によると、社内試験で本製品を投与された6頭の犬では、注入48時間後に末梢リンパ節腫脹に加え、注入部位に軽度から中等度のアレルギー性皮膚反応を全員が経験したとのことです。 著者は、精製アンチベノム製剤の代わりにこの療法を犬や猫の患者に提供することに注意を促している。 抗毒素に比べてコロイド製剤の投与量が多いため体積過多となり、急性および遅発性の過敏性反応の危険性があるため、合併症の可能性がある。
参考文献：
Dart RC, McNally J. Efficacy, Safety and use of snake antivenoms in the United States.（米国における蛇毒薬の有効性、安全性、使用について）。
Woods C, Young D. F(ab’)2 antivenom administration in dogs.の臨床安全性評価。
Kasturiratne A, et al. Estimation of global burden of snakebite.2008.World Health Organization.
Wells R, C Woods.日本学術振興会特別研究員（PD）。 F(ab)2アンチヴェノム治療：犬の180件のガラガラヘビ刺傷のレトロスペクティブ分析。 Abstract. IVECCS 2013.
Wells R, C Woods.