CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism of Action
マラロンの成分であるアトバコンとプログアニル塩酸塩は、核酸複製に必要なピリミジンの生合成に関与する2つの異なる経路に干渉します。 アトバコンは、寄生虫のミトコンドリア電子輸送を選択的に阻害する。 プログアニル塩酸塩は、主に代謝物のシクログアニルによってその効果を発揮する、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤である。
薬力学
マラロンの薬力学に関する試験は行われていません。
薬物動態
吸収
アトバコンは高親油性化合物で水溶性が低くなっています。
アトバコンと一緒に摂取した食餌性脂肪は吸収の速度と範囲を増加させ、空腹時に比べてAUCを2～3倍、Cmaxを5倍に増加させることが分かっています。 食事と一緒に摂取した場合のアトバコンの錠剤製剤の絶対的バイオアベイラビリティは23％である。
分布
アトバコンは1～90mcg/mLの濃度範囲で高い蛋白結合率（> 99％）を示します。 母集団薬物動態解析では、成人および小児患者における経口投与後のアトバコンの見かけの分布容積（V/F）は約8.8L/kgでした。
プログアニルは75％がタンパク質結合性です。母集団薬物動態解析では、体重31～110kgの15歳の成人および小児患者> におけるプログアニルの見かけのV/Fが1,617～2,502Lであったことが実証されました。
ヒト血漿中では、アトバコンとプログアニルの結合は、他方の存在に影響されなかった。
14Cで標識したアトバコンを健康なボランティアに投与した研究では、21日間で投与量の94%以上が未変化のアトバコンとして糞便中に回収されました。 尿中へのアトバコンの排出はほとんどなく（0.6％未満）、尿中へのアトバコンの排出はありませんでした。 アトバコンは限定的な代謝を受ける可能性があるという間接的な証拠があるが、特定の代謝物は同定されていない。 プログアニルの40％～60％は腎臓から排泄される。 プログアニルはシクログアニル（主にCYP2C19経由）および4-クロロフェニルビグアニドに代謝される。 主な排泄経路は肝代謝と腎排泄である。
アトバコンの排泄半減期は成人では2～3日程度である。
プログアニルの消失半減期は成人・小児ともに12～21時間ですが、代謝の遅い人ではもっと長いかもしれません。
成人・小児を対象とした集団薬物動態解析では、アトバコンとプログアニルの見かけのクリアランス（CL/F）はともに体重と関係があることが示されています。
表4：体重の関数としてのアトバコンとプログアニルの見かけのクリアランス
体重11kg未満の患者におけるアトバコンとプログアニルの薬物動態は、十分に特徴づけられていません。
小児科
プログアニルとシクログアニルの薬物動態は成人患者と小児患者で類似している。しかし、アトバコンの消失半減期は成人患者（2～3日）より小児患者（1～2日）の方が短い。
老年医学
単回投与試験において、アトバコン、プログアニル、シクログアニルの薬物動態を、高齢者（65～79歳）13人と若年者（30～45歳）13人で比較検討した結果、アトバコンは高齢者（65歳）、プログアニルは若年者（30歳）、シクログアニルは若年者（45歳）、アトバコンは高齢者（45歳）、プログアニルは高齢者（40～50歳）、アトバコンは60歳（60～50歳）、そして、アトバコンは60～50歳（60～50歳）、そして、アトバコンは60歳（60～50歳）、プログアニルは60歳（60～50歳）でした。 高齢者では，シクログアニルの全身曝露量（AUC）が増加した（点推定値 = 2.36，90% CI = 1.70，3.28）． Tmaxは高齢者（中央値8時間）が若年者（中央値4時間）に比べ長く、平均消失半減期は高齢者（平均14.9時間）が若年者（平均8.3時間）に比べ長くなった。
腎障害
軽度の腎障害（クレアチニンクリアランス50～80mL/min）患者において、アトバコン、プログアニル、シクログアニルの経口クリアランス及び／又はAUCデータは、正常な腎機能（クレアチニンクリアランス> 80mL/min）の患者で観測される数値範囲内である。 中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30～50mL/min）の患者では、プログアニルの平均経口クリアランスは腎機能正常者（クレアチニンクリアランス> 80mL/min）と比較して約35％減少し、アトバコンの経口クリアランスは腎機能正常者と軽度腎障害者で同程度であった。 中等度腎不全患者におけるマラロンの長期予防（2カ月以上）のための使用に関するデータは存在しません。 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス< 30mL/min）患者では、アトバコンのCmaxおよびAUCが減少しますが、プログアニルおよびシクログアニルの消失半減期が延長し、それに伴ってAUCが増加し、反復投与による薬物の蓄積や毒性の可能性があります。
肝障害
単回投与試験において、アトバコン、プログアニル、シクログアニルの薬物動態を、肝機能障害のある被験者13人（Child-Pugh法で示される軽度9、中度4）と肝機能正常な被験者13人で比較しました。 しかし、中等度肝機能障害者では、アトバコンの消失半減期が増加した（点推定値=1.28、90% CI=1.00～1.63 ）。 プログアニルのAUC、Cmaxおよび消失半減期は、健常者と比較して軽度の肝障害者において増加した（表5）。 また、中等度肝障害者では、健常者と比較してプログアニルのAUCおよび消失半減期が増加した。 プログアニルのAUCの増加に伴い、軽度の肝障害者では健常者と比較してシクログアニルの全身曝露量（CmaxおよびAUC）が著しく減少し、その消失半減期が延長した（表5）。 また、中等度肝障害者では測定可能なシクログアニル濃度はほとんど認められなかった。 なお、重度肝障害患者におけるマラロン投与後のアトバコン、プログアニルおよびシクログアニルの薬物動態は検討されていない。
表5：健康なボランティアと比較した軽度および中等度の肝障害を持つ被験者におけるプログアニルおよびシクログアニルのパラメータの点推定値（90％CI）
薬物相互作用
推奨用量におけるアトバコンとプログアニルの間には薬物動態的相互作用は存在しません。
アトバコンは高タンパク質結合（> 99％）ですが、invitroでは他の高タンパク質結合の薬剤と置換しません。
プログアニルは主にCYP2C19によって代謝されます。 プログアニルまたはシクログアニルとCYP2C19の基質または阻害剤である他の薬剤との間の潜在的な薬物動態学的相互作用は不明である。 リファンピン/リファブチン：リファンピンまたはリファブチンの併用により、アトバコンの濃度がそれぞれ約50％および約34％低下することが知られています。
テトラサイクリン：リファンピン又はリファブチンの併用により、アトバコンの濃度がそれぞれ約50％及び34％低下することが知られています。これらの相互作用の機序は不明です。
テトラサイクリン：テトラサイクリンとの併用は、アトバコーンの血漿中濃度を約40％低下させることが知られています。
メトクロプラミド：メトクロプラミドとの併用は、アトバコーンの生物学的利用能の低下に関連しています。 アトバコン（750mg BID、14日間食後投与）とインジナビル（800mg TID、14日間食後投与）の併用により、インジナビルの定常状態のAUC及びCmaxに変化はなかったが、Ctroughが減少した（23％減）。
微生物学
Activity In Vitro and In Vivo
アトバコンとシクログアニル（プログアニルの活性代謝物）は原虫の赤血球期と外赤血球期に有効であり、インジナビルの活性代謝物であるシクログアニルは原虫の赤血球期と外赤血球期に対して有効である。
薬剤耐性
アトバコンまたはプログアニル／シクログアニル単独に対して感受性が低下したP. falciparumの菌株は、in vitroまたはin vivoで選択することができます。 アトバコンと塩酸プログアニルの併用療法後に発症した再発性マラリアの治療には有効でない場合があります。
動物毒性学および／または薬理学
右心房の線維血管増殖、腎盂腎炎、骨髄低細胞化、リンパ球萎縮、胃炎／腸炎は、12mg／kg／日の用量で6カ月間塩酸プログアニルを投与した犬（mg／㎡ベースで人間のマラリア予防の推奨用量の約3.9倍）で観察されました。 塩酸プログアニルを4mg/kg/日の用量で6カ月間投与した犬で、胆管過形成、胆嚢粘膜萎縮及び間質性肺炎が認められた（mg/m2換算でヒトのマラリア予防薬の1日推奨用量の約1.3倍の用量）。 また、塩酸プログアニルを20mg/kg/日の用量で6カ月間投与したラットでは、盲腸の粘膜過形成および腎尿細管好酸球が観察された（ヒトのマラリア予防の1日推奨用量（mg/m2ベース）の約1.6倍）。イヌで見られた心臓、肺、肝臓、胆のうの有害作用およびラットで見られた腎臓への作用は回復することが示されていない。
臨床試験
P.falciparumマラリアの予防
マラロンはマラリア流行地での5つの臨床試験とマラリア流行地への非免疫旅行者での3つの活性制御試験でP.falciparumマラリアの予防について評価されました。
ケニア、ザンビア、ガボンのマラリア流行地域の住民を対象に、10～12週間のプラセボ対照試験が3件実施されました。 被験者の平均年齢は、それぞれ30歳（範囲17～55歳）、32歳（範囲16～64歳）、10歳（範囲5～16歳）であった。 無作為化された合計669例（5～16歳の小児患者264例を含む）のうち、103例がマラリア以外の理由または薬剤関連の有害事象により中止されました（このうち55％が追跡不能、45％がプロトコル違反により中止されました）。falciparum Malariaの予防を目的としたMALARONEのプラセボ対照臨床試験における寄生虫血症の予防。
| MALARONE | Placed by Pacco | MALARONE td |
| Total number of patients randomized | 326 | 343 |
| Failed to complete study | 57 | 46 |
| Developed parasitemia (P. falciparum) | 2 | 92 |
| aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy. | ||
In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). MALARONEを投与された評価可能患者150人のうち1人（< 1%）がMALARONEによる予防を受けながらP. falciparum寄生虫症を発症したのに対し、144人中31人（22%）の評価可能プラセボ投与患者は、MALARONEによる予防を受けながらP. falciparum寄生虫症を発症しました。
マラリア流行地域に移動し、MALARONET1日1錠の予防投与を受けた南アフリカ人175名を対象とした10週間の研究では、数回の服用を怠った被験者1名に寄生虫症が発生しました。
マラリア流行地域を訪れた非免疫渡航者を対象とした2つの活性対照試験が実施されました。 平均旅行日数は18日（範囲2～38日）でした。 マラロンまたは対照薬を投与された合計1,998人の無作為化患者のうち、24人が流行地域を離れてから60日後の追跡評価前に研究を中止した。 このうち9人は追跡調査不能、2人は有害事象のため中止、13人はその他の理由で中止となった。 These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.
Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers
| MALARONE | Mefloquine | Chloroquine plus Proguanil | |
| Total number of randomized patients who received study drug | 1,004 | 483 | 511 |
| Failed to complete study | 14 | 6 | 4 |
| Developed parasitemia (P. falciparum) | 0 | 0 | 3 |
| aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy. | |||
第3の無作為化非盲検試験は、流行地域への旅行によってマラリアに感染するリスクのある、健康な小児患者（体重11kg以上、年齢2～17歳）221名を対象に実施されました。 MALARONE（n=110、体重に応じた投与量）による予防は、流行地に入る1〜2日前から始まり、流行地を出てから7日後まで続けられた。 対照群（n＝111）にはWHOのガイドラインに従ってクロロキン／プログアニルを投与し予防を行った。 どちらのグループでもマラリアは発生しなかった。 しかし、この研究は、有効性の比較を行うには十分な規模ではありませんでした。
因果関係による予防
少数のボランティアを対象とした別の試験で、アトバコンと塩酸プログアニルが、P. falciparumの肝臓段階の寄生虫に対する因果関係のある予防活性を有することが個別に示されました。
マラリア流行地域に留まり、評価可能な臨床試験参加者の予防投与停止後4週間の間に、プラセボ投与群では211例中24例（11.4%）、マラロン投与群では328例中9例（2.7%）がマラリア発症を示しました。 新規感染と再発感染の区別はできませんでしたが、マラロンを投与された患者の感染は、1人を除いてすべて治療停止後15日以上経過してから起こりました。 MALARONEによる治療停止後8日目に発生した1例は、おそらくMALARONEによる予防の失敗を意味する。
MALARONEによる予防を停止してからしばらくして、P. falciparum malariamの遅延例が発生する可能性を否定できない。
急性、合併症のないP. falciparumマラリア感染の治療
3つの第2相臨床試験では、P. falciparumが原因の急性、合併症のないマラリアの治療について、アトバコン単独、塩酸プログアニル単独、アトバコンと塩酸プログアニルの併用が評価されています。 評価可能な156例中，寄生虫学的治癒率（28日間の追跡期間中に寄生虫血症の再発がなく，寄生虫がいなくなること）は，アトバクオン単独で59/89（66%），塩酸プログアニル単独で1/17（6%），アトバクオンと塩酸プログアニルの併用で50/50（100%）と，いずれも良好な成績であった．
MALARONEは、P. falciparumに起因する急性かつ合併症のないマラリアの治療薬として、8つの第3相ランダム化非盲検比較臨床試験（N = 1,030、両群とも登録済み）で評価されています。 被験者の平均年齢は27歳で、16％が12歳以下の小児、74％が男性であった。 評価対象は、28日時点の転帰が判明している患者であった。 マラロン錠4錠を1日1回3日間投与した評価可能例471例中、464例に高感度（28日間の追跡調査で寄生虫症の再発がなく、寄生虫症が消失した）が認められた（表8）。 また、RI抵抗性（投与開始後7日目から28日目の間に寄生虫がいなくなったが、寄生虫が再発した）は7例であった。
表8：MALARONEの8つの臨床試験における寄生虫学的効果（P．falciparum Malaria
| Study Site | Study Siteは以下の通りです。 | MALARONEa | Comparator | ||||
| 評価対象患者数（n人） | % Sensitive Responseb | Drug(s) | Evaluable Patients (n) | % Sensitive Responseb | |||
| Brazil | 74 | 98.60% | Quinine and tetracycline | 76 | 100.00% | ||
| Thailand | 79 | 100.00% | Mefloquine | 79 | 86.10% | ||
| Francec | 21 | 100.00% | Halofantrine | 18 | 100.00% | ||
| Kenyac,d | 81 | 93.80% | Halofantrine | 83 | 90.40% | ||
| Zambia | 80 | 100.00% | Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S) | 80 | 98.80% | ||
| Gabonc | 63 | 98.40% | Amodiaquine | 63 | 81.00% | ||
| Philippines | 54 | 100.00% | Chloroquine (Cq) Cq and P/S | 23 32 | 30.4% 87.5% | ||
| Peru | 19 | 100.00% | Chloroquine P/S | 13 7 | 7.0% | Perl | 19 | 100.00% div7％ 100.0％ |
| a マラロン＝アトバコン1,000mg、塩酸プログアニル400mg（体重40kg以下の場合は体重に応じた量）を1日1回、3日間投与します。 b 28日間の追跡調査において、寄生虫症が消失し、寄生虫症の再発がないこと。 c 急性期治療のみで入院した患者。 フォローアップは外来患者を対象に実施。 d 3～12歳の小児患者を対象とした試験。 |
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これら8試験をプールし、さらにMALARONE単独（比較対照群なし）の試験2件を加えて解析したところ、評価可能患者521名の総合効果（28日間のフォローアップの際に再寄生虫症を認めず寄生虫の除去）は、98.8％でした。
マラロンの非ファルシパルム系マラリアの赤血球期治療における有効性は、少数の患者を対象として評価されました。 タイでP. vivaxに感染し，atovaquone/proganil hydrochloride 1,000 mg/400 mgを1日3日間投与された23名の患者のうち，7日目に21名（91.3%）の寄生虫症が消失した． P. vivaxマラリアをMALARONE単独で治療した場合、寄生虫の再発が多くみられた。P. vivaxおよびP. ovaleを含む再発性マラリアは、再発を防ぐために追加治療を必要とする。
体重5kg以上および< 11kgの小児の急性合併症性マラリアに対するMALARONEの有効性について、ガボンで行ったオープンラベルの無作為化試験において検討されました。 患者にはMALARONE（体重に応じてMALARONE Pediatric Tabletを1日1回2錠または3錠）を3日間投与（n=100）またはアモジアキン（10mg/kg/日）を3日間投与（n=100）しました。 本試験では、マラロン錠は投与直前に粉砕し、練乳と混合して投与した。 その結果，MALARONE投与群では95％（87/92），アモジアキン投与群では53％（41/78）で十分な臨床効果（28日間の追跡調査で寄生虫症の再発を認めない）が得られた． また，RI耐性（寄生虫がいなくなったが，治療開始後7日から28日の間に寄生虫症を再発した）の反応は，それぞれ3％と40％の患者に認められた。 また，マラロン投与群では，RIII耐性（治療にもかかわらず寄生虫数が増加すること）が2例報告された。 アモジアキン群ではRIII耐性が4例であった。