掲載：2013年6月6日
NSAIDs and Acute Kidney Injury
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Prescriber Update 34(2):14-15
June 2013
キーメッセージ
- すべてのNSAIDs（COX-2阻害剤を含む）は急性腎障害の発現と関連している。
- 急性腎障害は、他の危険因子（特に低血糖状態）を有する患者においてより起こりやすい。
- リスクのある患者では、腎機能をモニターする必要があります。
- 急性腎障害が発生した場合は、NSAIDを中止すべきである。
- 間質性腎炎を発症しているか、その既往がある患者では、NSAIDは避けるべきである。
すべての非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は急性腎障害の発症と関連があると言われています。
NSAIDs と急性腎障害
NSAIDsは2つの異なる形態の急性腎障害を引き起こすことがあります1。
- Haemodynamically mediated（例えば、前腎損傷および/または急性尿細管壊死）。
- 免疫介在性(例：急性間質性腎炎)。
急性腎不全は、臨床的に無症状な腎機能の変化から腎不全や死亡に至るまで、連続した腎障害を表している。 急性腎不全は、数時間から数日にわたる糸球体濾過量（GFR）の急速な低下によって特徴付けられる。
症状と診断
NSAIDによる急性腎障害には、特有の徴候や症状はありません。 急性腎障害の症状は非特異的で、息切れ、疲労、錯乱、吐き気、尿量減少、足首・脚の腫れなどがあります2。
腎障害前の患者には、体積減少の兆候（例えば、頻脈、絶対低血圧または姿勢低血圧、低い頸静脈圧、乾燥した粘膜）がある場合があります。 間質性腎炎の患者は、発熱、関節痛、痒みのある紅斑性発疹など、全身性過敏症の特徴を持つことがあります。 また、好酸球増多が見られることもあります。
病因と危険因子
NSAIDsはCOX-1およびCOX-2を阻害することにより、腎臓のプロスタグランジンの産生を可逆的に阻害する。 最大限の抑制効果は、血漿中濃度が定常状態（通常3～7日）になったときに起こります。
腎臓のプロスタグランジンは、腎臓の求心性動脈を拡張させます。 このメカニズムは、腎血流が減少したとき（つまり、若くて健康な人ではありません）、GFRを維持するために重要です1。 したがって、NSAIDsの使用は、他の危険因子を有する患者において、腎機能により大きな影響を及ぼすと考えられる（表1）。
NSAIDsがどのようにして急性間質性腎炎を誘発するのかは不明です。 しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害により、アラキドン酸がロイコトリエンに優先的に変換され、それがヘルパーT細胞を活性化する可能性が示唆されている1。
表1: Risk factors for NSAID induced acute kidney injury1,2
| Risk factor | Effect |
|---|---|
| Increasing age (particularly age >65), chronic hypertension and atherosclerosis | Narrowing of renal arterioles which may reduce their capacity for renal afferent dilatation |
| Pre-existing glomerular disease or renal insufficiency | Renal afferent dilatation is likely to be required to maintain GFR |
Volume depletion
|
Lowers afferent glomerular arteriolar pressure and stimulates secretion of angiotensin II |
| Use of ACE inhibitors or ARBs | ACE inhibitors and ARBs GFRの維持にも重要な遠心性動脈血管収縮を防ぐ |
| 「トリプルパンチ」（ACE阻害剤またはARB＋利尿剤＋NSAID）の使用 | 利尿剤は容量減少を引き起こす可能性があります。 ACE阻害剤・ARBの効果については上記をご参照ください。 |
ACE=アンジオテンシン変換酵素、ARB=アンジオテンシンⅡ受容体遮断薬
既存の慢性腎臓病と年齢上昇が急性腎臓障害の最も多い危険因子であることが分かっています3。
「トリプルパンチ」
最近のネステッドケースコントロール研究で、3剤併用療法（ACE阻害剤/ARB、利尿剤、NSAID）の現在の使用は、2剤併用療法（利尿剤＋ACE阻害剤/ARB）と比較して急性腎障害の率が高い（率比 1.31, 95% CI 1.12-1.53 ）ことが明らかになりました。
最大のリスクは、使用開始後30日間に観察されました（Rate Ratio 1.82, 95% CI 1.35-2.46）4。 この「トリプルパンチ」効果は、2000年初頭に症例報告から初めて確認され、20025年のPrescriber Updateで強調されました。
治療
腎機能は、NSAID 治療の中止後、ほとんどの患者で回復します。 NSAID治療を中止しても改善しない間質性腎炎の患者には、ステロイドが回復を助けるかもしれません。 このような患者には、今後NSAIDの使用を控えるべきである1。
ニュージーランド情報
NSAIDsは、リウマチ性疾患、手術、月経困難症などの状態に伴う中程度の痛みや炎症を緩和することが適応となります。
PHARMACのデータによると、イブプロフェンはニュージーランドで最もよく処方されるNSAIDです。
PHARMACのデータによると、イブプロフェンはニュージーランドで最もよく処方されるNSAIDであり、これにジクロフェナクとナプロキセンが続きます。
Center for Adverse Reactions Monitoring（CARM）は、2000年1月1日からNSAID（COX-2阻害剤を含む）の使用に関連した腎臓の有害反応の報告を119件受け取りました（図1）。
図1：2000年1月1日から2012年12月31日までの腎臓副作用報告
報告の約70％は重篤で、死亡4件、命にかかわるものと考えられる12件を含んでいました。 また、報告の大部分（74％）は50歳以上の患者さんで発生しました。
ジクロフェナクは最も一般的なNSAIDでした（53件の報告）。 また、3分の2の報告では、他の薬剤も疑わしいとされており、「三重苦」と表現された4つの報告も含まれています。 急性腎不全（33件）、腎尿細管壊死（5件）、間質性腎炎（12件）などが報告されています。
医療関係者は、NSAIDsの副作用が疑われる場合、CARMに報告することが奨励されます。
- Rose BD, Post TW. 2013. NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）。 急性腎障害（急性腎不全）およびネフローゼ症候群。 UpToDateにおいて、Basow, DS. (編)に掲載されています。 Waltham: UpToDate. URL: www.uptodate.com (accessed 10 May 2013).
- Longo DL、Fauci AS、Kasper DL、その他（ed）。 2012. ハリソンの内科学原理. New York: McGraw-Hill Education. URL:www.accessmedicine.com(2013年5月10日アクセス).
- Best Practice Advocacy Centre. 2012. 急性の慢性腎臓病：プライマリケアにおける予防、診断、管理、および紹介。 ベストプラクティスジャーナル46: 10-5. URL:www.bpac.org.nz/BPJ/BPJ.aspx(2013年5月10日アクセス).
- Lapi F, Azoulay L, Yin H, et al.2013。 利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬と非ステロイド性抗炎症薬の同時使用と急性腎障害のリスク：ネステッドケースコントロールスタディ。 BMJ 346: e8525.
- Savage R. 2002. 危険なトリオ。 処方者アップデート 23(2): 20. URL: www.medsafe.govt.nz/profs/PUarticles/DangTrio.htm (2013年5月23日アクセス).
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