Microbiology

ヒト免疫とは、Bリンパ球が分泌する抗体を介した適応免疫防御のメカニズムを指します。 またはB細胞。

B細胞の生成と成熟

T細胞と同様に、B細胞は骨髄の多能性造血幹細胞（HSC）から形成され、リンパ系幹細胞、リンパ芽細胞という経路をたどります（細胞防御の図1を参照ください）。 しかし、T細胞とは異なり、B細胞になる予定のリンパ芽球は、骨髄を出て胸腺に移動して成熟することはない。

B細胞の成熟の第一段階は、抗原結合受容体の機能を評価することである。 これは、正常な機能を持つ受容体を持つB細胞の正の選択によって行われる。 その後、自己反応するB細胞を排除し、自己免疫のリスクを最小限に抑えるために、負の選択のメカニズムが用いられます。 自己反応性B細胞の負の選択には、アポトーシスによる排除、自己反応性がなくなるような受容体の編集や改変、B細胞のアネルギー誘導が含まれることがある。 骨髄での選択をパスした未熟なB細胞は、脾臓に移動して成熟の最終段階を迎える。 そこでナイーブな成熟B細胞、すなわち

B細胞受容体

図1. B細胞受容体はB細胞の膜に埋め込まれている。

T細胞と同様に、B細胞も多様な特異性を持つ抗原特異的受容体を持っています。 最適な機能を発揮するためにはT細胞に依存しますが、B細胞はT細胞の助けを借りずに活性化することができます。 ナイーブな成熟B細胞のB細胞受容体（BCR）は、膜結合型のIgDおよびIgMの単量体です。 BCRは、2本の同一の重鎖と2本の同一の軽鎖がジスルフィド結合によって基本的な “Y “字型に結合したものである（図1）。 Y字型分子の幹である2本の重鎖の定常領域は、B細胞膜にまたがっている。 B細胞の外側に露出している2つの抗原結合部位は、特定の病原体エピトープと結合して活性化プロセスを開始するのに関与している。

幅広い微生物エピトープに反応できるようにするため、B細胞はT細胞と同様に、何百もの遺伝子セグメントの遺伝子組み換えを行い、必要な多様な受容体特異性を持たせているのである。 BCR重鎖の可変領域はV、D、Jセグメントからなり、TCRのβ鎖と類似している。 BCR軽鎖の可変領域はVおよびJセグメントからなり、TCRのα鎖と類似している。

BCRとTCRの重要な違いの1つは、抗原エピトープとの相互作用の仕方である。 TCRはMHC IまたはMHC IIの抗原結合溝内に提示された抗原エピトープとしか相互作用できないのに対し、BCRはMHCによる抗原提示を必要とせず、遊離抗原上のエピトープや無傷の病原体の表面に提示されたエピトープと相互作用することができる。 もう一つの重要な違いは、TCRはタンパク質エピトープのみを認識するのに対し、BCRは異なる分子クラス（例えば、タンパク質、多糖類、リポ多糖類）に関連したエピトープを認識できることである。

B細胞の活性化は、抗原の分子クラスによって異なるメカニズムで起こる。 タンパク質抗原によるB細胞の活性化には、B細胞がAPCとして機能し、MHC IIでタンパク質エピトープをヘルパーT細胞に提示することが必要である。 B細胞の活性化にはT細胞に依存するため、タンパク質抗原はT依存性抗原に分類される。

B細胞のT細胞独立活性化

ヘルパーT細胞の協力なしにB細胞が活性化することをT細胞独立活性化といい、BCRがT非依存抗原と作用した時に起こります。 T非依存性抗原（例えば、多糖カプセル、リポ多糖）は、その構造内に繰り返しエピトープ単位を持っており、この繰り返しによって複数のBCRが架橋され、活性化の最初のシグナルとなる（図2）。 T細胞は関与しないため、第二のシグナルは、Toll様受容体とPAMPsとの相互作用や補体系からの因子との相互作用など、他の供給源から来る必要がある。

いったんB細胞が活性化すると、クローン増殖を行い、娘細胞がプラズマ細胞へ分化する。 血漿細胞は、大量の抗体を分泌する抗体工場である。

T細胞非依存的な反応は短命で、記憶B細胞の産生には至らない。

図2. T非依存性抗原は、T細胞の関与なしにB細胞の認識と活性化を誘導することができるエピトープを繰り返している。 B細胞の活性化には、TLRとPAMPsの相互作用（図示せず）などの第2のシグナルも必要である。 いったん活性化されると、B細胞は増殖し、抗体を分泌するプラズマ細胞に分化します。

T細胞に依存したB細胞の活性化

T細胞依存性のB細胞活性化は、T細胞非依存性の活性化よりも複雑ですが、結果として免疫応答はより強くなり、記憶が発達します。 T細胞依存性の活性化は、遊離タンパク質抗原または無傷の病原体と結びついたタンパク質抗原に応答して起こることがある。 ナイーブな成熟B細胞上のBCRと遊離タンパク質抗原との相互作用は、抗原の内在化を促す。一方、無傷の病原体に結合した抗原との相互作用は、内在化の前に抗原を病原体から抽出することを開始させる。 B細胞内に取り込まれたタンパク質抗原は、MHC IIで処理され、提示される。 提示された抗原は、同じ抗原に特異的なヘルパーT細胞によって認識される。 ヘルパーT細胞のTCRは外来抗原を認識し、T細胞のCD4分子はB細胞上のMHC IIと相互作用する。 このように、同じ抗原に特異的なB細胞とヘルパーT細胞の連携は、連鎖的認識と呼ばれる。

連鎖的認識によって活性化されると、TH2細胞はサイトカインを産生・分泌し、B細胞を活性化してクローン娘細胞へと増殖させる。 数回の増殖の後、TH2細胞から供給される追加のサイトカインにより、活性化されたB細胞クローンは、同じタンパク質エピトープへのその後の曝露に素早く反応するメモリーB細胞、および膜BCRを失い最初に5量体のIgMを分泌する形質細胞への分化が促進される（図3）。

最初にIgMを分泌した後、TH2細胞から分泌されるサイトカインが形質細胞を刺激し、IgMの産生からIgG、IgA、IgEの産生に切り替わる。 この過程はクラススイッチングまたはアイソタイプスイッチングと呼ばれ、同じ活性化B細胞からクローニングされた形質細胞が、同じエピトープ特異性を持つ様々なクラスの抗体を産生することを可能にしている。 クラススイッチングは、抗体のクラスを決定する定常領域をコードする遺伝子セグメントの遺伝子再配列によって達成される。

一次および二次反応

T細胞依存性のB細胞の活性化は、適応免疫に関連する一次および二次反応の両方で重要な役割を担っている。 タンパク質抗原に初めてさらされると、T細胞依存的な一次抗体反応が起こる。 一次反応の初期には、約10日間のラグ期間（潜伏期間）があり、その間、血清中に抗体は検出されない。 このラグ期間は、ナイーブ成熟B細胞による抗原とBCRの結合、抗原処理と提示、ヘルパーT細胞の活性化、B細胞の活性化、クローン増殖など、一次反応のすべてのステップに必要な時間である。 ラグ期間の終わりには、TH2細胞がB細胞から形質細胞への分化を刺激するため、血清中のIgMレベルが上昇することが特徴的である。 IgM値は一次抗原曝露後14日目頃にピークに達するが、ほぼ同時期にTH2が抗体クラススイッチングを刺激し、血清中のIgM値は減少し始める。

一次反応の間に、クローン化されたB細胞の一部は、その後の抗原曝露に反応するようプログラムされたメモリーB細胞へと分化する。 この二次反応は、一次反応よりも早く、強力に起こる。 この時期の遅れは数日に短縮され、IgGの産生は一次反応に比べ著しく高くなる（図4）。 また、二次抗体産生は、標的エピトープに高い親和性で結合し、より効果的である。

図4. 一次反応と比較して、二次抗体反応はより早く起こり、より高く、より持続的な抗体濃度が得られる。 二次反応は主にIgGが関与する。