警告
「注意事項」の一部として記載
PRECAUTIONS
Thromboembolic Disorders And Other Vascular Problems
動脈または静脈血栓（VTE）が発生したらオセラを停止してください。
現在入手可能なOCELLAに関する情報に基づいて、DRSPを含むCOCは、プロゲスチンのレボノルゲストレルまたは他のいくつかのプロゲスチンを含むCOCよりも静脈血栓塞栓症（VTE）のリスクが高い可能性があります。 VTE のリスクを比較した疫学研究では、リスクは増加しないものから 3 倍に増加するものまで様々であると報告されています。 COCの新規ユーザーまたはDRSPを含まない避妊薬から切り替える女性にオセラを使用開始する前に、VTEのリスクを考慮してDRSPを含むCOCのリスクとベネフィットを検討する必要があります。 VTEの既知の危険因子には、COCの使用を禁忌とするその他の因子に加え、喫煙、肥満、VTEの家族歴があります。
多くの研究が、DRSP 3 mgとEE 0.03 mgを含むヤスミンの使用者のVTEリスクと、レボノルゲストレル含有COCなど他のCOCの使用者のリスクを比較しています。 規制当局が要求したもの、あるいはスポンサーとなったものを表1にまとめた。
表1: 他の黄体ホルモンを含む経口避妊薬の使用者と比較したヤスミンの現在の使用者の静脈血栓塞栓症リスクの推定値（ハザード比）
p
| Epidemiologic Study (Author.C), 発表年） 調査対象者 |
比較対象製品 （すべて低用量COCです。 0.0%以下の低用量COCです。04 mg of EE) |
Hazard Ratio (HR) (95% CI) |
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| i3 Ingenix (Seeger 2007) Initiators, including new users* |
All COCs available in the US during the conduct of the study† | HR: 0.9 (0.5-1.6) |
|
| EURAS (Dinger 2007) Initiators, including new users* |
All COCs available in Europe during the conduct of the study‡ | HR: 0.9 (0.6-1.4) |
|
| Levonorgestrel/EE | HR: 1.0 (0.6-1.8) |
||
| “FDA-funded study” (2011) New users* |
Other COCs available during the course of the study§ | HR: 1.8 (1.3-2.4) |
|
| Levonorgestrel/0.03 mg EE | HR: 1.6 (1.1-2.2) |
||
| All users (i.e., 試験併用ホルモン避妊法の開始および継続使用） |
試験期間中に使用可能な他のCOC§ | HR: 1.7 (1.4-2.1) |
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| Levonorgestrel/0.03mg EE | HR: 1.5 (1.2-1.1) |
†以下のプロゲスチンを含む低用量COCを含む：ノルゲスティメート、ノルチンドロン、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、エチノディオールジアセテート
‡以下のプロゲスチンを含む低用量COCを含む：ノルゲスティメート、ノルステンドロン、デソゲストレルのいずれか。 レボノルゲストレル、デソゲストレル、ジエノゲスト、クロルマジノンアセテート、ゲストデン、シプロテロンアセテート、ノルジメート、またはノルエチンドロン
§以下の黄体ホルモンを含む低用量COCが含まれる。
これらの「規制研究」以外にも、様々なデザインの研究が行われてきました。 全体として、2つの前向きコホート研究（表1参照）があります。米国の承認後安全性研究Ingenix 、欧州の承認後安全性研究EURAS (European Active Surveillance Study) 。 EURAS試験の延長であるLASS（Long-Term Active Surveillance Study）試験では、被験者の追加登録は行わなかったが、VTEリスクの評価は継続された。 レトロスペクティブ・コホート研究は3件あり、FDAの助成による米国の研究が1件（表1参照）、デンマークの研究が2件である。 2件の症例対照研究がある：オランダのMEGA研究解析とドイツの症例対照研究である。 非致死性特発性VTEのリスクを評価した2つのネステッドケースコントロール研究がある：PharMetrics研究およびGPRD研究。 これらすべての研究の結果を図 1 に示す。
図11: LNG含有COCに対するヤスミンのVTEリスク（調整リスク#）
リスク比は対数スケールで表示されます。 リスク比 < 1はDRSPのVTEリスクが低いことを、> 1はDRSPのVTEリスクが高いことを示しています。
※比較対象「その他のCOC」、LNG含有COCを含む
† LASSはEURAS研究の拡張版
#一部の調整因子は上付き文字で表示されています。 a)現在の重喫煙、b)高血圧、c)肥満、d)家族歴、e)年齢、f)BMI、g)使用期間、h)VTE歴、i)対象期間、j)暦年、k)教育、l)使用期間、m)パリティ、n)慢性疾患、o)併用薬、p)喫煙、q)曝露時間、r)サイト
（参考資料。 Ingenix 1, EURAS (European Active Surveillance Study) 2, LASS (Long-Term Active Surveillance Study) , FDA出資の研究 3, Danish 4, Danish re-analysis 5, MEGA study 6, German Case-Control study 7, PharMetrics 8, GPRD study 9)
ホルモン避妊薬の使用者は非使用者と比べてVTE絶対率が増加するが，妊娠中，特に分娩後期はより高い（図2を参照のこと）とされています。 COCを使用している女性のVTEリスクは、10,000女性年あたり3〜9人と推定されている。 VTEのリスクは、使用開始後1年間が最も高い。 様々なCOCに関する大規模な前向きコホート安全性試験のデータから、COC非使用者と比較して、このリスクの増加は、COC使用開始後6ヶ月間に最も大きいことが示唆されている。
経口避妊薬による血栓塞栓症のリスクは、COCの使用を中止した後、徐々に消失していきます。
図2は、妊娠しておらず経口避妊薬を使用していない女性、経口避妊薬を使用している女性、妊娠中の女性、産後の女性のVTE発症リスクを示しています。 VTE発症のリスクを整理してみます。 妊娠しておらず経口避妊薬を使用していない女性1万人を1年間追跡調査した場合、このうち1〜5人がVTEを発症することになります。
図22: Likelihood of Developing a VTE
実現可能であれば。 血栓塞栓症のリスクが高いことが知られている大手術やその他の手術の少なくとも4週間前から2週間後までは、オセラを中止してください。
母乳育児をしていない女性では、出産後4週間以内にオセラを開始してください。 産後の血栓塞栓症のリスクは産後3週目以降に減少しますが、排卵のリスクは産後3週目以降に増加します。
COCの使用は、特にこれらのイベントの他のリスク要因を持つ女性において、脳卒中や心筋梗塞などの動脈血栓症のリスクも増加させます。
COCは脳血管イベント（血栓性および出血性脳卒中）の相対リスクと帰属リスクの両方を高めることが示されていますが、一般に、リスクは高齢（>35 歳）で喫煙もする高血圧女性で最も高くなっています。 COCはまた、他の基礎的な危険因子を持つ女性における脳卒中のリスクを増加させます。
原因不明の視力低下、眼瞼下垂、複視、乳頭浮腫、網膜血管病変がある場合は、オセラを中止してください。 網膜静脈血栓症の評価を直ちに行ってください。
高カリウム血症
オセラには黄体ホルモンDRSPが3mg含まれており、高リスクの患者における高カリウム血症の可能性を含む抗ミネラルコルチコイド活性があり、スピロノラクトン25mg投与に匹敵する量となっています。 オセラは、高カリウム血症を起こしやすい状態（すなわち、腎障害、肝障害、副腎機能不全）の患者には禁忌とされています。 血清カリウム濃度を上昇させる可能性のある薬剤で慢性疾患または疾病の治療を毎日、長期間受けている女性は、最初の治療サイクルで血清カリウム濃度を確認する必要があります。 血清カリウム濃度を上昇させる可能性のある薬剤には、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、カリウム温存利尿剤、カリウム補給剤、ヘパリン、アルドステロン拮抗剤、NSAIDsが含まれる。 強力なCYP3A4阻害剤を長期間、併用する高リスクの患者には、血清カリウム濃度のモニタリングを考慮すること。 強力なCYP3A4阻害剤には、アゾール系抗真菌薬（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール）、HIV/HCVプロテアーゼ阻害剤（例：,
乳がんおよび生殖器のがん
乳がんはホルモン感受性腫瘍であるため、現在乳がんである、または過去に乳がんであった女性はOCELLAを使用しないでください
COCが乳がん発生率を増加させないという十分な証拠があります。
COCが子宮頸がんや上皮内新生物のリスク上昇に関連することを示唆する研究もあります。 しかし、これらの知見が性行動やその他の要因の違いにどの程度起因するかについては議論があります
肝疾患
黄疸が現れたらOCELLAを中止してください。 ステロイドホルモンは、肝機能が低下している患者では代謝が悪くなることがあります。 肝機能の急性または慢性障害は、肝機能のマーカーが正常に戻り、COCの因果関係が除外されるまで、COCの使用を中止する必要があります。
肝腺腫はCOCの使用と関連しています。 帰属リスクの推定値は、3.3症例/10万人のCOCユーザーである。
COCの長期使用者（>8年）において肝細胞癌の発症リスクが高いことが研究により示されている。
経口避妊薬に関連した胆汁うっ滞は、妊娠関連胆汁うっ滞の既往がある女性で起こる可能性があります。 COC関連胆汁うっ滞の既往がある女性は、その後のCOCの使用で状態が再発する可能性があります。
C型肝炎治療との併用による肝酵素上昇のリスク
オンビタスビル/パリタプレビル/リトナビルを含むC型肝炎併用薬レジメンの臨床試験において、ダサブビルを併用する、または併用しない場合のALT上昇が正常上限値の5倍以上、一部のケースでは20倍以上、COCなどのエチニルエストラジオールを含む医薬品を使用中の女性に著しく多くみられたことです。 オンビタスビル/パリタプレビル/リトナビルの併用療法（ダサブビル併用またはダサブビル非併用）を開始する前にオセラを中止してください。
高血圧
高血圧が十分にコントロールされている女性については、血圧をモニタリングし、血圧が著しく上昇した場合にはオセラを中止してください。
COCを服用している女性で血圧の上昇が報告されており、この上昇は高齢の女性や使用期間が長くなるとより起こりやすくなります。
胆嚢疾患
研究では、COC使用者の間で胆嚢疾患を発症する相対リスクがわずかに増加することを示唆しています。
糖質・脂質代謝作用
OCELLAを服用中の糖尿病前および糖尿病女性を注意深く観察してください。
コントロールされていない脂質異常症の女性には、代替避妊法を検討してください。
高トリグリセリド血症の女性、またはその家族歴のある女性は、COC使用時に膵炎のリスクが高まる可能性があります。
頭痛
OCELLAを服用中の女性が、再発、持続、または重度の新しい頭痛を発症したら、原因を調べ、指示があればOCELLAを中止して下さい。
COC使用中の片頭痛の頻度や重症度の増加（脳血管障害の前兆である可能性）は、COCを直ちに中止する理由となります。
出血性不整脈
予定外の（破瓜または環状）出血や斑点出血が、特に使用開始から3ヶ月間のCOC使用患者にときどき起こります。 以前は規則正しい周期であったのに、出血が続く、あるいは起こる場合は、妊娠や悪性腫瘍などの原因がないかを確認する。
10件の避妊効果に関する臨床試験（N=2,467）のデータによると、オセラを服用し予定外の出血を経験した女性の割合は、2周期の12％から6％（13周期）へと時間の経過とともに減少しています。 OCELLAの臨床試験では、2,837名中24名（<1 %）が出血を理由に投与を中止しています。 これらは、metrorrhagia、膣出血、menorrhagia、異常退出出血、およびmenometrorrhagiaとして記述されています。
大部分の被験者（86％～88％）における予定出血エピソードの平均期間は、4日～7日でした。 オセラを使用している女性は、妊娠していなくても、消退出血が起こらないことがあります。 避妊有効性試験の被験者日誌によると、2～13周期において、1周期あたり1～11%の女性が消退出血を経験していません。
消退出血が起こらない場合は、妊娠の可能性を検討してください。 患者が定められた服用スケジュールを守っていない場合（有効な錠剤を1錠以上飲み忘れたり、本来服用すべき日より遅い日に服用を開始した場合）、最初の生理不順の時点で妊娠の可能性を考慮し、適切な診断措置をとること。
妊娠前または妊娠初期のCOC使用
広範な疫学研究により、妊娠前に経口避妊薬を使用した女性における先天異常のリスク上昇はないことが明らかにされています。
退出出血を誘発するための経口避妊薬の投与は、妊娠の検査として使用されるべきではない。
うつ病
うつ病の既往歴のある女性は慎重に観察し、うつ病が深刻な程度に再発した場合はオセラを中止する必要があります。
臨床検査への干渉
COCの使用は、凝固因子、脂質、耐糖能、結合タンパク質など一部の臨床検査の結果を変えることがあります。 甲状腺ホルモン補充療法中の女性は、COCの使用により甲状腺結合グロブリンの血清濃度が上昇するため、甲状腺ホルモンの投与量を増やす必要があるかもしれません。
DRSPは、その穏やかな抗ミネラルコルチコイド活性により、血漿レニン活性と血漿アルドステロンを増加させます。
モニタリング
COCを服用している女性は、血圧チェックやその他の指示されたヘルスケアのために、医療機関で年に1回診察を受けてください。
その他の条件
遺伝性血管性浮腫の女性において、外因性のエストロゲンは血管性浮腫の症状を誘発または悪化させる可能性があります。 肝斑は、特に妊娠性肝斑の既往がある女性で、時折発生することがあります。
患者相談情報
FDA承認の患者向け添付文書（PATIENT INFORMATION）を読むように患者に助言する。
- 喫煙はCOC使用による重大な心血管イベントのリスクを高めること、35歳以上で喫煙する女性はCOCを使用すべきでないことを患者に助言する。
- COCの非使用者と比較したVTEリスクの増加は、COCを最初に開始した後、または同一もしくは異なるCOCを再開（4週間以上のピルフリー間隔後）した後に最も大きいことを患者に説明する。
- DRSP含有COCのVTEリスクに関する情報を、レボノルゲストレルまたは他のいくつかのプロゲスチン含有COCと比較して、患者に説明する。
- オセラはHIV感染（AIDS）およびその他の性感染症から保護されないことを患者に説明します。
- COCに関連する警告と注意について患者に説明します。 ドロスピレノンはカリウムを増加させる可能性がある。 腎臓、肝臓、副腎の疾患がある場合、これらの疾患がある状態でのオセラの使用は、深刻な心臓および健康障害を引き起こす可能性があるため、患者に医療提供者に報告するよう助言する必要があります。 また、現在慢性疾患のために日常的かつ長期的な治療（NSAIDs、カリウムを節約する利尿薬、カリウム補給、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ヘパリン、アルドステロン拮抗薬）をしている場合や強力なCYP3A4阻害剤を服用中の場合も、医療従事者に知らせるべきです。
- 妊娠中はオーセラの適応がないと患者に伝えてください。
- オセラによる治療中に妊娠した場合は、それ以降の摂取を中止するよう患者に指示する。
- 1日1錠を毎日同じ時間に経口投与するよう患者に助言する。 錠剤を飲み忘れた場合の対処法を患者に指導する。 FDA-承認済み患者用ラベルの「錠剤を飲み忘れた場合の対処法」の項を参照。
- 酵素誘導剤がCOCとともに使用される場合、バックアップまたは代替の避妊方法を使用するよう患者に助言する。
- 授乳中または授乳を希望する患者に、COCが母乳の生産を減少させる可能性があることを助言する。
- 産後にCOCを開始し、まだ生理が来ていない患者には、7日間連続して黄色の錠剤を服用するまで、追加の避妊方法を使用するように助言する。
- 無月経が起こる可能性があることを患者に助言する。
非臨床毒性
発がん性、変異原性、生殖能力障害
マウスにDRSP単独または1+0.5mg/kg/日を24ヶ月経口投与した発がん性試験において、発がん性、変異原性、生殖能力障害、生殖能力障害、生殖能力障害、生殖能力障害を示した。01、3 + 0.03、10 + 0.1 mg/kg/dayのDRSPとEE、避妊薬を服用した女性の0.1～2倍の曝露量（DRSPのAUC）を投与したところ、DRSP単独の高用量投与群で硬膜腺のがんが増加しました。 DRSP単独で10 mg/kg/日、DRSPとEEを0.3 + 0.003, 3 + 0.03, 10 + 0.1mg/kg/日、避妊する女性の0.8から10倍の曝露量でラットに与えた同様の試験では、DRSP高用量投与群で良性と全（良性・悪性）副腎褐色細胞腫の発生率が増加していることが示された。 DRSPの変異原性試験はin vivoおよびin vitroで行われ、変異原性活性の証拠は観察されなかった。
特定集団における使用
妊娠
妊娠初期にCOCを不用意に使用した女性における出生異常のリスク増加はほとんどない。 疫学調査やメタアナリシスでは、妊娠前や妊娠初期に低用量COCに曝露した後の生殖器や非生殖器の先天異常（心臓異常や肢体不自由を含む）のリスク増加は認められていない。
消退出血を誘発するためのCOC投与は、妊娠検査として使用すべきではない。
母乳育児をしていない女性は、産後4週間より早くCOCを開始することはできません。
授乳中の母親
可能な場合、授乳中の母親には、子供が乳離れするまで他の避妊方法を使用するよう助言してください。 エストロゲンを含むCOCは、授乳中の母親の乳汁分泌を減少させる可能性がある。 これは、母乳育児が確立されると起こりにくくなるが、一部の女性ではいつでも起こりうる。
オセラの経口投与後、24時間以内にDRSP用量の約0.02％が産後の女性の母乳中に排泄されました。
小児への使用
オセラの安全性および有効性は、生殖年齢の女性において確立されています。 18歳未満の思春期以降と18歳以上の使用者では、有効性は同じであると考えられています。
老人の使用
オセラは閉経後の女性では研究されておらず、この集団への適応はありません。
腎障害のある患者
OCELLAは腎障害のある患者には禁忌です。
クレアチニンクリアランス（CLcr）が50～79mL/minの被験者において、血清DRSP濃度はCLcr≧80mL/minの対照群の濃度と同程度であった。 CLcrが30～49mL/minの被験者では、血清中のDRSP濃度は対照群に比べ平均37％高かった。 また、血清カリウムが基準範囲上限の腎障害者で、カリウム温存剤を併用している被験者では、高カリウム血症を発症する可能性があります。
肝障害患者
オセラは肝障害患者には禁忌とされています。 中等度の肝障害のある女性におけるDRSPの平均曝露量は、肝機能が正常な女性における曝露量の約3倍となります。
人種
日本人女性と白人女性におけるDRSPまたはEEの薬物動態に、臨床的に有意な差は認められませんでした
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2. Dinger, J.C., Heinemann, L.A., and Kuhl-Habich, D. (2007).エチニルエストラジオール/ドロスピレノンおよび他の経口避妊薬を服用している女性における血栓塞栓症のリスク。 ドロスピレノン含有経口避妊薬の安全性：142,475女性年の観察に基づく経口避妊薬に関する欧州アクティブサーベイランススタディの最終結果。 Contraception 75, 344-354.
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