OMIM Entry – * 176741 – MARKER OF PROLIFERATION KI67; MKI67

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MKI67は増殖細胞の検出と定量によく用いられる359kD核タンパク質で、細胞増殖と関連して発現量が増加する。 MKI67の発現は細胞増殖速度を反映し、MKI67は様々な癌の診断マーカーとして広く用いられている（Houらによるまとめ、2011年）。

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cDNA発現ライブラリーを免疫スクリーニングし、その後RT-PCRと5プライムおよび3プライムRACEにより、シュルターら（1993）はKi-67のアイソフォームをコードする2つのcDNAを単離しました。 短い方のアイソフォームはエクソン7を欠いている。 ノーザンブロット分析により、増殖細胞では約8.9から12.5kbの範囲の複数の転写物が認められたが、静止細胞では認められなかった。 イムノブロット解析の結果、320kDと359kDのタンパク質の発現が確認された。 配列解析の結果、短命の2,896および3,256アミノ酸のタンパク質アイソフォームは、核標的化シグナル、200以上のリン酸化部位、19のN-ミリスト化部位、3のアミド化部位、および多数のPEST部位を含むことが予測された。

Schluterら（1993）は、Ki-67へのアンチセンスオリゴヌクレオチドが用量依存的に細胞増殖を阻害することを発見し、Ki-67タンパク質発現が細胞増殖の絶対条件かもしれないと示唆している。

Houら（2011）は、マイクロRNA-519D（MIR519D；614247）がヒト肝細胞癌（HCC）においてダウンレギュレートされ、MIR519Dの発現がQGY-7703ヒトHCC細胞株の成長を抑制することを示しました。 バイオインフォマティクス解析により、MKI67の3-prime UTRにMIR519Dと結合する可能性のある部位があることが判明した。 MIR519Dの過剰発現は、MKI67を著しく低下させ、QGY-7703細胞によるコロニー形成を減少させた。 RT-PCRにより、10個のHCCにおいて、隣接する正常組織と比較して、全体的にMKI67の発現が増加し、MIR519Dの発現が減少していることが明らかになった。

マウスにおいて、Takeoら（2013）は、爪幹細胞（NSCs）が近位爪マトリックスに存在し、ケラチン14（148066）、ケラチン17（148069）およびKI67の高い発現によって定義されることを示しました。 NSCの分化を支配するメカニズムは、爪の再生を組織化する能力に直接的に関連している。 初期の爪の前駆細胞は、Wnt（164820参照）に依存した分化を経て爪になる。 切断後、このWntの活性化は爪の再生に必要であり、また間葉系胚葉の成長を促進する神経を引き寄せ、趾の再生につながる。 Wnt活性を持つ爪の前駆細胞の近位で切断されると、爪や指の再生ができなくなる。 しかし、β-カテニン（116806）をNSC領域で安定化させると、その再生が誘導されることがわかった。 Takeoら（2013）は、今回の成果により爪幹細胞の分化と指の再生の関連性が確立されたと結論づけ、NSCが切断者の新規治療法の開発に貢献する可能性が示唆された。

Cuylenら（2016）は、有糸分裂期の染色体周辺部の構成要素であるMKI67遺伝子がコードする増殖マーカータンパク質KI67が、核膜分解後に染色体が単一のクロマチン塊に崩れることを防ぎ、独立した染色体の運動と有糸分裂紡錘体との効率的な相互作用を可能にすると報告しました。 ヒトKI67の染色体分離機能は、特定のタンパク質ドメイン内に限定されず、明らかに二次構造を欠く切断変異体のサイズや正味の電荷と相関していた。 このことから、KI67は、溶媒中の粒子や相分離した液滴を分散させる表面活性剤（界面活性剤）と同様に、立体的および静電的な電荷障壁を形成することが示唆された。 蛍光相関分光法では、KI67の高い表面密度が示され、タンパク質両末端の2色ラベル化により、高分子界面活性剤に特徴的なブラシ状の配置を示す、拡張した分子コンフォメーションが明らかにされました。 Cuylenら（2016）は、彼らの研究が哺乳類細胞における分裂期染色体周辺部のバイオメカニカルロールを解明し、天然タンパク質が細胞内区画形成において界面活性剤として機能することが示唆されたと結論付けている。

Cuylen-Haeringら（2020）はHeLa細胞で、有糸分裂中に染色体が密集したクラスターに移動することによって、核膜集合前に大きな細胞質成分が変位することを明らかにした。 クラスター化は、染色体がアナフェ紡錘体の極に近づいたときに起こり、Ki67が関与する微小管非依存的な機構によって媒介された。 Ki67は有糸分裂の初期には反発する分子ブラシを形成するが、有糸分裂の出口ではブラシが崩壊し、Ki67は染色体のクラスター化を促進した。 有糸分裂後の成熟リボソームの核からの排除は、Ki67が制御する染色体のクラスター化に依存していた。

Schluterら（1993）は、Ki-67遺伝子が15エキソンを含むことを決定した。 22アミノ酸のKi-67モチーフがあるKi-67反復領域は、エクソン13によってコードされる。

ヒト-ネズミ体細胞ハイブリッドのパネルの研究から、Schonkら（1989）は、MKI67抗原の発現に関与する遺伝子が第10染色体に存在することを証明した。 Fonatschら（1991）は、in situハイブリダイゼーションにより、MKI67遺伝子を染色体10q25-qterに局在させた。 FISHにより、Trautら（1998）は、マウスのMki67遺伝子を染色体7F3-F5にマッピングした。