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INTRODUCTION

介入研究において、参加者のサブセットがプロトコルに従わないことはよくあります。 これらの「プロトコル違反」には様々な種類があります。 1人以上の参加者が何らかの理由で無作為化されたそれぞれの介入を受けなかったり、不注意で他の試験群のための介入を受けたり、禁止されている併用介入を受けたり、追跡不能または他の理由で計画された結果の評価に利用できなかったりする。 試験結果の分析中、研究者はそのような「不適合」な参加者を除外したくなるものである。

しかし、このアプローチの上記のような魅力にもかかわらず、このような除外は複数の問題を引き起こします。

1. 無作為化の原則に反していることです。 2群間研究では、無作為化は2群の比較可能性、すなわち、既知および未知の交絡因子または予後因子についてバランスのとれた、最初に無作為化された状態のみを保証するものである。 どちらかの群または両方の群の参加者の一部が除外された場合、2群の残りの参加者はもはやバランスがとれているとはみなされない。 除外の数が増えるほど問題は大きくなる

2. 時に、コンプライアンス違反は特定の介入や疾患の重症度に関連していることがある。 例えば、予定された治療を完了できない、または受け入れがたい副作用の出現は、重症の患者においてより頻繁に起こる可能性がある。 さらに、これらはプラセボ群よりも積極的治療群でより頻繁に発生する可能性がある。 したがって、治療やフォローアップを予定通り完了しなかった参加者を除外すると、治療群の重症患者の除外に差が生じ、残存群は無作為化で得られた本来の群に類似する可能性は低い。 これにより、治療が実際よりも良く見えるかもしれません

3. 一方または両方のグループの参加者の除外は、特にその数が多い場合、サンプルサイズ、ひいては研究力の著しい減少につながるかもしれません

4. 除外は偏りをもたらす可能性があります。 特定の参加者を除外する決定は、少なくともある程度は研究者によってコントロールされることが多く、研究者は特定のアームでうまくいっていない患者を除外したくなることがあります

5. 試験の目的は、特定の治療から恩恵を受けると期待できるグループ内の人の割合を評価することです。 治療を完了しなかった人は、当然ながらその恩恵にあずかることはできません。 したがって、治療を完了した人の中の反応者の割合は、治療効果の誇張された推定値を提供します。これは、この特定の治療を処方された人の中で臨床で期待される有益な効果を正確に反映していません。

これらの問題を回避（または最小化）するには、「治療意図分析（ITT）」を用いることが推奨されます。 ITT分析の原則は、すべての参加者が無作為化されたグループで分析されるべきである、すなわち、実際に受けた治療とは関係なく、受けることになっていた介入を受けたかのように分析されるべきであるということです。 Fisherは、ITTを「参加基準の順守にかかわらず、実際に受けた治療にかかわらず、その後の治療からの離脱やプロトコルからの逸脱にかかわらず、無作為に割り付けられた患者をすべてそのグループに含める」分析として定義しています。

ITT分析の使用により、無作為化によって得られたグループ間の比較可能性の維持、サンプルサイズの維持、およびバイアスの排除が確実になります。 さらに、このような分析で得られた結果は、「有効性」ではなく、介入の「効果」を扱うため、より臨床の現場に近いものとなります。

これに対し、パープロトコル（PP）分析とは、プロトコルを厳密に遵守した患者のみを分析に含めることを指します。 PP解析は、介入の真の有効性、すなわち計画通りに治療を完了した人々の中での有効性を推定することができます。

「並行群間無作為化比較試験」の報告に関するCONSORTガイドラインでは、読者が介入の効果を解釈できるように、計画されたすべての結果についてITT分析とPP分析の両方を報告することを推奨しています。

もちろん、いくつかの特殊な状況もあります。 例えば、非劣性試験において、PP分析の使用は特に重要であると考えられています。

最近New England Journal of Medicineに掲載された無作為化試験では、母乳栄養児の食事へのアレルゲン性食品の早期（介入群）導入と遅延（標準群）導入が比較されました。 主要アウトカムは、1～3歳の間にいずれかの食物に対するアレルギーを発症することであった。 ITT解析（1162人）の結果、主要アウトカムに関して群間差は認められなかった（介入群：32/567、標準群：42/595；P = ns）。 しかし、PP解析（732名）では、介入群では標準群に比べ食物アレルギーの頻度が有意に低かった（5/208 vs 38/524 ; P = 0.01）。 興味深いのは、標準群の88％（524/595人）に対し、介入群の32％（208/652人）しかプロトコルを遵守しなかったことである。 The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that “the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.”