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編集部様、

私たちのグループや他のメンバーは、前臨床のin vitroおよびin vivoモデルを用いて、肺動脈性肺高血圧（PAH）の治療におけるターゲットとしてPPARβ/δの潜在的治療利益を強調しています。 PPARβ/δδの選択的アゴニストは、PAHのラットモデルにおいて、線維芽細胞および肺動脈血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、右心肥大を防止する。 Pulmonary Circulation誌に掲載されたさらなる研究は、肺動脈バンディングと右心肥大のモデルにおいて、PPARβ/δの活性化に関連するトランスクリプトームプロフィールとパスウェイを確立しました1。これらの結果やPPARβ/δを高めることが持久運動能力の向上につながるという事実2が、この経路に作用する薬剤がPAHに有効であるという考えを裏付けています。 しかし、2000年代初頭にグラクソ・スミスクライン社（GSK）が開発したGW501516というPPARβ/δδを活性化する薬剤には、少なくとも懸念すべき点がある。 このような懸念にもかかわらず、また、ヒトでは確認されていないものの、げっ歯類における持久運動に関する研究の発表を受けて、ヒトの運動能力を高めることを目的とした未承認のGW501516（EndurobolまたはCardarineとも呼ばれる）に対する重要な地下市場が形成されました。

GW501516を含むPPARβ/δアゴニストは、高脂血症やその他の心血管疾患の治療薬として開発され、多くの臨床試験がclinicaltrials.govに登録されています（NCT00388180、NCT00318617、NCT00158899、NCT00841217）。 しかし、GW501516およびこのクラスの他の薬剤に対する安全性の懸念が浮上している。 特に重要なのは、GW501516が104週間の投与後にラット6およびマウス7でがんを引き起こすことを示したGSKの2つの抄録である。 これらの研究はいずれも査読付きの完全な論文としては発表されていないが、これらの要旨は非常に大きな影響力を持っている。 第4相試験（NCT00841217）は中止され、世界アンチ・ドーピング機構8、カナダ保健省9から警告が出され、最近では2018年4月にオーストラリアでGW501516が毒物として分類されました10。しかし、特にヒトにおけるがんにおけるPPARβ/δの正確な役割は、作動薬が異なるがんを増加または保護するという報告が出続けているため不明です11

これらの論争にも関わらず、PPARβ/δは将来のPAH治療において重要な治療標的の可能性を残しています。 現在、PAHのような長期慢性疾患を治療するための治療法に転換する前に、PPARβ/δδを活性化する薬剤の発がん性（および他の）副作用を完全に理解するために、より多くの研究を行う必要がある。 特に、有害な経路と保護的な経路を区別することができれば、発がん性活性を温存しながらPAHを特異的に標的とする選択的なモジュレーターが存在するか、開発できるかどうかを調査することは大きな関心事となるでしょう。