Relationship of Tachycardia With High Blood Pressure and Metabolic Abnormalities

安静時心拍数の上昇は、持続性高血圧の発症リスクおよび心血管疾患と死亡率の上昇と関連していることを示す一連の証拠があります1234。 さらに、心拍数に関連する心血管リスクが、心拍数の範囲に一様に分布しているのか、それとも心拍数が「異常に」高い集団の一部分に特有なのかは、よく分かっていない。

この論争の的となっている問題に光を当てるため、我々は3つの白人集団において、心拍数の分布およびその血圧や他の臨床変数との関係について研究した。 調査の第一の目的は，これらの集団における心拍数の変動が，単一の正規分布で説明できるか，あるいは2つの分布の混合で説明できるかを確認することであった。 心拍数が「正常」と「異常」に高い2つの集団が同定された場合、血圧、脂質、負荷後血糖値、インスリン（可能であれば）において違いがあるかどうかを検討した。 最後に，24時間の外来心拍数と血圧が記録されている2つの集団において，診療所心拍数の分布と外来で測定した心拍数の分布を比較した。

方法

異なる国で調査した3集団のデータセットを調査した（表1）。 北ヨーロッパの一般集団（ベルギー）9、北アメリカの一般集団（アメリカのTecumseh Blood Pressure Study）10、イタリアの多施設研究（HARVEST試験）11に登録されたI期高血圧者集団が分析された。 被験者の年齢は、ベルギー人集団では20〜88歳、Tecumseh試験では17〜41歳、HARVEST試験では18〜45歳であった。 3つの集団の臨床的特徴に関する詳細な情報は、他で詳しく報告されている。9101112すべての試験は、地域の施設審査倫理委員会によって承認され、被験者がインフォームドコンセントを行った。

3つの研究における血圧と心拍数は，国際科学学会の勧告に従って評価されたが，測定条件と計算の根拠となる読み取り回数は研究ごとに異なっていた(表1)。 Tecumseh試験とHARVEST試験では、血圧と心拍数は医師が測定したが、ベルギー試験では自動測定器（Dinamap、Critikon Co）で測定している。 3つの研究での測定回数は2回から6回と幅があった（表1）。

ベルギーとHARVESTの研究では，BPと心拍数は24時間の外来モニタリングによっても記録された。 両試験とも，英国高血圧学会13と医療機器振興会14の勧告に従って検証された機器のみが使用された。 機器の適用と記録の分析に使用された方法は，他で広く報告されている1516

すべての研究で病歴と身体測定データが取られ，ルーチンの生化学のために空腹時の血液検体が採取された。 ベルギーの研究では、75gのブドウ糖負荷後に血清グルコースも測定され、Tecumsehの研究では、空腹時インスリンが測定された。 その他、各試験で使用された方法の詳細は既報の通りである。

統計解析

3つの集団における心拍数と血圧の独立した関連性を、血圧を従属変数、心拍数、年齢、体格指数（BMI）、喫煙、アルコール摂取、身体活動習慣を独立変数として、多重前進段階回帰分析で調査した。

性別で層別した集団における心拍数の分布をシャピロ・ウィルクの検定で評価し、非正規分布が存在する場合は、Q-Qプロットを用いてデータを検査した。 Q-Q プロットは、正規分布の理論上の分位数に対する経験上の分位数をプロットしたものである17。調査中の変数の分布が基準分布と同じ形をしている場合、Q-Q プロットは直線になる（図1c）。 分布が歪んでいたり、尖度が0と異なる場合、プロットの一方または両方の端が基準線からそれる(Fig. 1a)。 点のパターンがいつ比較線から外れるかをより客観的に判断するために、正規のQ-Qプロットの95％信頼限界を推定することができる17。よりよく見るために、プロットはその後、データ点から比較線の値を差し引くことによって、補正される18。

心拍分布が歪んでいる集団では、一変量混合分析を使って、明らかに異質な集団が複数の同質な正常亜集団で構成されているかどうかを判断しました。8 混合分析は、生物科学で使用される手法で、正規分布の混合物が単一の分布よりも形質の変動をよく説明する可能性を調査するものです。 一般的に、部分集団の間の重複は、グループのいずれかに分類できるオブザベーションをもたらす。 個体は、予想される誤分類の総数を最小化し、2つのグループ間の信頼できるカットオフレベルを同定できる尤度に基づく分類規則によって、2つの部分集団に割り当てられた。 2つの亜集団が年齢とBMIによって異なる集団では、前述の変数を調整した後、後続の混合分析が作成された。 この統計手順に関する更なる詳細は他で発表されている19。

サブグループ間の比較は，連続変数についてはStudentのt検定により，カテゴリー変数についてはχ2により実施された。 年齢，BMI，喫煙，アルコール摂取，身体活動が有意に異なるサブ集団では，一般線形モデル手順を用いて，上記の交絡因子で調整したBP値及び生化学パラメータを算出した。

データは，特に指定しない限り，平均±SEMで表した。 有意性はP<.05 で認められた。

結果

すべての集団において、平均心拍数は男性よりも女性で高く、自動装置で測定されたベルギー集団では低くなっていた（表1）。 BMIは3つの集団で同様であり，男性で大きかった。

回帰分析

収縮期血圧，拡張期血圧，平均血圧と心拍数の関連を評価するため，一連の多変量回帰分析を行った（モデルについては「方法」を参照）。 簡略化のため，平均血圧の結果のみを報告する（表2）。 すべての母集団において、心拍数は男女ともにBPの有意な独立した予測因子であることが判明した。 しかし、BPと心拍数の関連は女性より男性ではるかに強かった。 男性では、ベルギー、テカムセ、ハーベストの各集団において、心拍数は平均血圧の分散のそれぞれ10％、12.2％、4.9％を説明した。

ベルギーとHARVESTの集団では、24時間血圧と24時間心拍数の関係も調査することができた。

集団における心拍数の分布

3つの集団の男性において，臨床心拍数の分布は非正規（P< シャピロ・ウィルクの検定により.0001）で，すべての研究において歪度の係数が正だった（範囲，.57～0.82）。

心拍数のQ-Qプロットは，ベルギーとHARVESTの女性集団では直線的であった。 逆に，3つの集団の男性とTecumsehの女性では，基準（正常）線の上端から心拍数の高い値に向かって明らかに逸脱していることが観察された。 HARVEST集団の知見は図1に示されている。

ベルギーとHARVESTの両研究において、病院外で記録された24時間心拍数は正規分布を示した。

混合分析による分類

Q-Qプロットが歪んだ分布を示した男性と女性において、混合分析では二つのサブグループが同定された。 図2にはTecumseh集団に関連する結果が報告されている。 すべての集団において、大きいグループは心拍数が低く（「正常」）、小さいグループは心拍数が高い（「高」）ことがわかった。 分類後、Schork and Schork 19 で議論されたテストを使用すると、2 つの分布の混合を支持して、単一の歪んだ分布の仮説を棄却できました (すべて P<.0001) 。

2つの亜集団間の心拍数のカットオフ点は集団によって異なり、Tecumseh 集団内では女性性がわずかに高かった (Table 3)。 予想通り，男性では，ベルギーの研究で最も低いカットオフ値が得られた。 心拍数の高い男性被験者の割合は、8.4％（ベルギー人口）から19.3％（テカムセ人口）であった。

心拍数グループ別の年齢、BMI、ライフスタイル要因

HARVEST研究では、心拍数の高い被験者で年齢が低い傾向があった(表3)。 ベルギー人男性では、BMIは心拍数の高い被験者でより高かった。 他の2つの集団ではBMIに有意差は見られなかった。 HARVEST試験では、心拍数が高い男性は心拍数が正常な男性よりも座りがちであった（P=.004）。

ベルギーとHARVESTの男性は、クリニックでの測定に基づき頻脈であったため、クリニックでの心拍数が正常な被験者と比較して、外来心拍数も高い値であった。 24時間の平均心拍数は、クリニックでの心拍数が高いベルギー人男性では78.4±1.9拍/分（bpm）、心拍数が正常な人では70.0±0.4bpmだった（P<.0001 ）。 HARVESTの男性の対応する値は、それぞれ76.5±0.8bpmと70.5±0.3bpm（P<.0001）

心拍グループ別のBPと血液検査結果

表4には、正常心拍と心拍が高かった対象者の交絡因子（「方法」参照）で調整した血圧が示されています。 すべての集団の男性において、収縮期血圧、拡張期血圧ともに、心拍数の高い対象者の方が高くなった。 HARVEST集団では、拡張期血圧の集団間差は統計的有意水準に達しなかった。

男性では、交絡因子（「方法」参照）で調整した総コレステロールとトリグリセライドは、心拍数が高い対象者の方が正常な対象者よりも高かった。 その差は、コレステロールについてはTecumseh (4.8±0.1 mmol/L vs 4.6±0.04 mmol/L; P=.03) とHARVEST (5.3±0.1 mmol/L vs 5.1±0.03 mmol/L; P=.02) 研究、トリグリセリドについてはベルギー集団で有意だった (4.2±0.5 mmol/L vs 3.1±0.1 mmol/L; P=0.04)。

ベルギー人男性では、負荷後のグルコースは、心拍数が高い被験者では正常な心拍数の被験者よりもはるかに高く、前者では5.9±0.2mmol/L、後者では5.0±0.1mmol/Lであることが判明しました（P<.0001） 。 Tecumseh試験でも空腹時インスリンについて同様の結果が得られた（図3）。 心拍数の高い被験者では、正常な心拍数の被験者と比較して、インスリンが有意に増加していた。 その差は男性でより大きかった。

考察

これまでの研究で、安静時診療心拍数は、一般に成人心血管疾患、特に冠動脈心疾患の独立した危険因子であることが証明されている。1234 しかし、心拍数の上昇と心血管疾患との関係の病因はまだ不明なままであった。 1234 しかし、心拍数の上昇と心血管系疾患との関連の病因はまだ不明である。この関連については、多くのメカニズムが想定されている。 動物モデルのデータによると、高い心拍数のアテローム性作用は、動脈壁病変の発生を促進する血流特性への影響に関連している可能性がある2021。 冠動脈性心臓疾患への影響の一部は、いくつかの研究で脈拍数と一貫して正の相関を示した高血圧に起因するとされているが567、この関係の性質は依然として不明である。

方法論の問題

本研究では、心拍数と血圧間の関係を3つの集団の分析を通じて評価した。 生活習慣の違いが頻脈と高血圧や他の心血管危険因子との関係に影響しうるかどうかを評価するため，地理的に異なる2つの欧米の一般集団を調査した910。HARVESTデータセット11の分析により，頻脈，血圧上昇，代謝異常の関係が高血圧集団においても当てはまるかどうかを調べ，臨床測定の結果と24時間記録で得た結果を比較することが可能となった。

これらの集団の統計解析により、基礎的な要因が心拍数の全体的な分布に対して小さな効果(マイクロフェニック要因)または大きな効果(メガフェニック要因)を持ち得るかどうかを検出することができました。22 心拍数などのほとんどの量的形質はマイクロフェニック要因によってのみ影響を受け、それは個々のゲノム、環境影響、およびそれらの相互作用の産物となり得る。メガフェニック要因はまれですが、存在すると影響を受けるサブグループの平均値が影響を受けない人々の平均値からずれてくる傾向にあります。 この場合、2つの分布の混合は、単一の分布よりも形質の変動をよく説明する可能性が高い。 ほとんどの被験者の心拍数の分布は歪んでいたので、その歪みが統計的に分離した2つの集団の存在に起因するものかどうかを確認したいと考えました。 これを行うために、我々は単変量混合解析を使用した。これは、明らかに異質な集団の中に複数の同質な部分集団が存在することを検出する、完全に客観的な方法である8

頻脈の有病率と臨床的意義

この研究では、すべての集団でBPと心拍数に近い相関関係が見られ、その関係は心拍に影響を与える可能性のある他の因子で調整しても持続した。 その関連は男性でより強かった。 しかし、心拍数はBPの分散のごく一部を説明するに過ぎないことを指摘しなければならない（男性では4.9％から12.2％）。 したがって、心拍数と血圧の関連は統計学的には強いように見えるが、この関連の臨床的な関連はわずかである。 一方、混合分析では、すべての集団の男性において、この関連は、BPのレベルが高い「高」心拍数の被験者の部分集団によってほとんど説明されることが示された。 頻脈の男性被験者の割合は、8.4％から19.3％と幅があった。 女性では、心拍数が高い被験者と正常な被験者の分離はTecumseh調査でのみ確認できたが、2つの亜集団の間にBPの差は認められなかった。 心拍数と血圧の関連における性差は，以前にも他の著者によって報告されている25

本解析のもう一つの興味深い発見は，頻脈の男性は，インスリン抵抗性症候群の特徴であるコレステロールやトリグリセリド，高い空腹時インスリン，負荷後グルコースの増加も見られたということである23。 125 高血圧、肥満、糖代謝異常はすべて将来の高血圧のよく知られた危険因子である。 今回の解析では、これらの危険因子と脂質異常症（シンドロームXと呼ばれる）23が心拍数の高い亜集団に集積していることが、頻脈の人の心血管疾患が高い理由を説明していると思われる。

本研究では、一般集団における心拍数分布の主要な決定要因の1つが巨人性因子であると主張するので、この因子の性質を議論し、頻脈、高血圧、および代謝異常の病態生理学的関係を明らかにしようとすることが適切であると思われる。 前述したように、すべての男性集団において、診療心拍数の偏った分布と診療心拍数と診療血圧との間に高い有意な相関が認められた。 病院外の外来で測定された心拍数と血圧を調べたところ、心拍数は偏った分布を示さず、血圧との関連も弱かった。 さらに、日常生活のストレス要因に対して、血圧と心拍数が同じ方向に変化することが示されており、中枢からの影響が心臓と細動脈に調和的に作用していることが示唆されている27。 全体として、これらの知見は、交感神経系が心拍数と血圧の制御に主要な役割を果たしていることを示し、混合物分析により頻脈と同定された被験者のサブグループでは、交感神経の過剰活性が作用していることを示唆するものである。 頻脈が自律神経制御異常のマーカーであると仮定すれば、なぜ頻脈がインスリン抵抗性症候群の古典的特徴と関連し、長期的には動脈硬化とその合併症を引き起こすのかを理解することは容易であろう。 実際、交感神経の過活動は、α刺激とβ刺激の両方を介してインスリン抵抗性を引き起こす可能性があることが示されている。 α-アドレナリン受容体を介した血管収縮は、骨格筋のグルコース利用能 力を損なうようであり28 、α-アドレナリン遮断はインスリン感受性を改善することが示されている。30 また、慢性のβ-アドレナリン刺激は、骨格筋のインスリン抵抗性速筋線維の割合を少数から多数へと変化させ、インスリン抵抗を引き起こす可能性がある31。 高インスリン血症と脂質異常の関係は長い間認識されており、この関連性をもたらすメカニズムが解明されている23

臨床的意義

男性における今回の分析が示した心拍、血圧、代謝異常の相互関係は、頻脈は測定条件に対する短期の感情反応を反映しているかもしれないが、それが無害であると見なすべきではないことを示唆するものである。 高血圧症では、いわゆる白衣現象が標的臓器障害の頻度と関連していることを示唆する証拠がいくつかある。101532 したがって、本研究のデータは、臨床検査で心拍数が高い被験者に対する態度の見直しを求め、それらの人々を単に「神経質」であると片付けてはならないことを示唆している。

混合分析によって特定された頻脈と正常な心拍数の間の閾値は、3つの集団で75～85bpmとばらつきがあった。 これらの違いは、心拍数の測定におけるばらつきに起因する。 実際、自動装置が使用されたベルギーの集団では、カットオフポイントがより低く（75bpm）、それによって医師の存在に関連する心理的ストレスが回避されました。 国際科学学会では、血圧の測定については厳格な規則を定めているが、心拍数の評価については特に勧告はない。 しかし、心拍数の測定では変動要因がより一般的であり、採用した方法（心電図と脈拍数）や体の位置によって大きな影響を受ける可能性がある。

本研究では、臨床医が心血管疾患の重要な危険因子と見なすべき頻脈の臨床的重要性について、実質的な証拠を提供しました。

どの程度の心拍数が危険とみなされるべきかを確立するために、今後の研究では心拍数の測定方法を慎重に標準化する必要があります。

転載の依頼先：Prof Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, University of Padova, via Giustiniani, 2, 35126 Padova, Italy.