薬物療法群。 その他の閉塞性気道疾患治療薬、吸入剤、抗コリン剤
ATCコード: R03B B04
作用機序
チオトロピウム臭化物は、長時間作用型のムスカリン受容体拮抗薬で、臨床医学ではしばしば抗コリン作用薬と呼ばれています。 気管支平滑筋のムスカリン受容体に結合し、副交感神経終末から放出されるアセチルコリンのコリン作動性（気管支収縮性）作用を阻害する。 ムスカリン受容体のサブタイプであるM1～M5に対して同様の親和性を有している。 臭化チオトロピウムは、気道において、M3受容体に競合的かつ可逆的に拮抗し、弛緩をもたらす。 この効果は用量依存的であり、24時間以上持続した。 この長い持続時間は、おそらくM3受容体からの解離が非常に遅く、イプラトロピウムよりもかなり長い解離半減期を示すためであろう。 臭化チオトロピウムは、N-第四級抗コリン薬として、吸入により投与された場合、局所（気管支）選択的であり、全身性の抗コリン作用が生じるまでの治療域が許容されることを示している。
薬力学的効果
気管支拡張は主に（気道の）局所的な効果であり、全身的な効果ではありません。 M2受容体からの解離はM3よりも速く、機能的なin vitroの研究では、M2よりもM3の受容体サブタイプ選択性を（速度論的に制御して）惹起しました。
心臓の電気生理学
電気生理学。
臨床的有効性と安全性
臨床開発プログラムでは、2663人の患者（1308人はチオトロピウム臭化物を投与）を対象とした4つの1年および2つの6ヶ月無作為化二重盲検試験が実施されました。 1年間のプログラムでは、2つのプラセボ対照試験と2つの活性対照（イプラトロピウム）試験で構成されていました。 6ヵ月間の2つの試験は、サルメテロールとプラセボを対照としたものであった。
肺機能
1日1回投与されたチオトロピウム臭化物は、最初の投与後30分以内に肺機能（強制呼気1秒量、FEV1、強制生命維持能力、FVC）に著しい改善をもたらし、24時間維持された。 薬力学的な定常状態には1週間以内に到達し、3日目までに大部分の気管支拡張が観察された。 臭化チオトロピウムは、患者の毎日の記録による朝夕のPEFR（peak expiratory flow rate）を有意に改善した。
105名のCOPD患者を対象とした無作為化プラセボ対照臨床試験では、朝夕の投与にかかわらず、プラセボと比較して24時間の投与間隔を通して気管支拡張が維持されることが実証されました。
臨床試験（12ヶ月まで）
呼吸困難、運動耐容能
チオトロピウム臭化物は呼吸困難（Transition Dyspnoea Indexを用いて評価）を有意に改善しました。
呼吸困難の改善が運動耐容能に与える影響については、中等度から重度のCOPD患者433名を対象とした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験で調査されました。
健康関連QOL
492名の患者を対象とした9ヶ月間の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験において、SPIRIVAはSt. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total scoreにより決定した健康関連QOLを向上させました。 SPIRIVAを投与された患者さんのうち、SGRQ総合スコアの有意な改善（すなわち> 4単位）を達成した割合は、プラセボと比較して10.9％高かった（SPIRIVA群：59.1%、プラセボ群：48.2％（p=0.029))。 群間差の平均は4.19単位（p=0.001、信頼区間：1.69 – 6.68）であった。 SGRQスコアのサブドメインの改善度は、「症状」で8.19単位、「活動性」で3.91単位、「日常生活への影響」で3.61単位であった。
COPD増悪
中等症から超重症のCOPD患者1,829人を対象とした無作為二重盲検プラセボ対照試験において、チオトロピウム臭化物はCOPD増悪を経験した患者の割合を統計的に有意に減少させ（32.2％→27.8%）、増悪の回数を19%（曝露患者年間1.05→0.85回）統計的に有意に減少させることができた。 また、COPDの増悪による入院は、チオトロピウム臭化物群7.0％、プラセボ群9.5％でした（p=0.056）。 COPDによる入院は30％減少した（曝露患者年数あたり0.25から0.18イベント）。
1年間の無作為化二重盲検ダミー並行群間比較試験では、前年度に増悪歴のあるCOPD患者7,376人を対象に、1日1回18マイクログラムのスピリーバ投与と1日2回のサルメテロールHFA pMDI 50マイクログラム投与の中・重症増悪発生率への影響を比較検討しました
表1：悪化のエンドポイントまとめ
†時間は第1四半期患者を指す。 イベントまでの時間分析は、（プールされた）施設と治療を共変量としたCoxの比例ハザード回帰モデルを用いて行われた；比率はハザード比を指す
§イベントまでの時間分析は、（プールされた）施設と治療を共変量としたCoxの比例ハザード回帰モデルを用いて行われた；比率はハザード比を指す。
*イベント発生患者数は、プール施設ごとに層別化したCochran-Mantel-Haenszel検定を用いて分析した（比はリスク比）。
長期臨床試験（1年以上、最長4年）
無作為化患者5,993名（プラセボ投与3.006名、スピリーバ投与2,987名）を対象とした4年間のプラセボ対照二重盲検臨床試験では、スピリーバによるFEV1改善効果は、4年間を通じてプラセボと比較して一定でありました。 スピリーバ群では、プラセボ群と比較して45カ月以上の治療を完了した患者の割合が高かった（63.8%対55.4%、p<0.001 ）。 プラセボと比較したFEV1の年率低下率は、スピリーバとプラセボで同程度であった。 治療中、死亡のリスクは16％減少しました。 死亡の発生率は、プラセボ群100患者年当たり4.79に対して、チオトロピウム群100患者年当たり4.10でした（ハザード比（チオトロピウム／プラセボ）＝0.84、95％CI＝0.73、0.97）。 チオトロピウムの投与により、呼吸不全のリスク（有害事象報告で記録されたもの）が19％減少しました（100患者年当たり2.09例対1.68例、相対リスク（チオトロピウム/プラセボ）=0.81、95%CI=0.65、0.999）。
チオトロピウムのアクティブコントロール試験
スピリーバ・ハンディヘーラーとスピリーバ・レスピマットの有効性と安全性を比較するために、観察期間が3年までの長期・大規模無作為化二重盲検アクティブコントロール試験が行われました（スピリーバ・ハンディヘーラー投与患者5，694人、スピリーバ・レスピマット投与患者5，711人）。
COPDの初回増悪までの期間は、スピリーバ・ハンディヘイラーとスピリーバ・レスピマットの試験期間中、数値的に同等でした（ハザード比（スピリーバ・ハンディヘイラー／スピリーバ・レスピマット）1.02、95％CI 0.97～1.08 ）。 COPDの初回増悪までの日数の中央値は、スピリーバ・ハンディヘイラーで719日、スピリーバ・レスピマットで756日でした。
スピリーバ・ハンディヘイラーの気管支拡張作用は120週間にわたり持続し、スピリーバ・レスピマットと同様であった。 スピリーバ・ハンディヘイラーのトラフFEV1のスピリーバ・レスピマットに対する平均差は0.010 L（95% CI -0.018～0.038 L）でした。
市販後のスピリーバ・レスピマットとスピリーバ・ハンディヘイラーの比較試験であるTIOSPIRでは、試験中のバイタルステータスフォローを含む全死亡率はスピリーバ・ハンディヘイラーとスピリーバ・レスピマットで同等でした（ハザード比（スピリーバ・ハンディヘイラー/スピリーバ・レスピマット）1.04、95％CIは0.91～1.19）。
小児集団
欧州医薬品庁は、COPDおよび嚢胞性線維症の小児集団のすべてのサブセットにおけるスピリーバによる試験結果の提出義務を放棄しました（小児用途に関する情報は4.2項をご参照ください）。