The Renal Collecting Duct Rises to Defence

Abstract

損傷が発生すると、攻撃が防御を克服したことを意味する。 尿細管間質傷害は急性腎不全（AKI）や慢性腎不全（CKD）において重要な役割を果たし、末期腎不全に至る共通の経路であるが、尿細管間質がどのように攻撃を防御するのかは十分に理解されていない。 ネフロンから尿を回収し、尿管に排出する集合管（CD）が、尿細管間質を傷害から守る鍵となる可能性が示唆されている。さらに、生理的にCDに限局した腎ビタミンAシグナルが、この防御機構の重要な制御因子である可能性も指摘されている。 この仮説は、in vitro、in vivoおよび臨床研究、特にCDの主要な分子制御因子を抑制または増強することによって、AKIやCKDのモデルで得られる表現型を観察することによって検証することが可能である。 この仮説をさらに調査することで、AKIとCKDの診断、予防、治療のための新しい戦略につながる可能性があります

© 2019 S. Karger AG, Basel

背景

腎臓と腎臓医学はしばしば “自らの成功の犠牲者” として見なされることがあります。 腎臓には驚くべき機能的な蓄えがあり、腎臓医学は、腎臓が故障したときの代替療法において最も成功しています。 末期腎不全の患者は、透析や腎移植によって生命を維持することができるが、これらの治療には費用がかかり、ドナーの臓器は不足しており、死亡率も高い。これらの治療を受けている若い患者（20-49歳）は、年齢を合わせた一般集団に比べて1年で死亡する確率が16-25倍である。 急性腎障害（AKI）と慢性腎臓病（CKD）の割合は世界的に増加しており、AKI-CKD症候群はESRDと死亡率を増加させ続けている … 続きを読む 腎臓学コミュニティは、AKIに関する「0by25」イニシアチブ（2025年までに予防可能な死亡をゼロにすること）を推進しています。

「現代医学は伝統的な実践から学ぶことができる」と、欧州連合の第7次枠組み計画の下、伝統的な中国医学（TCM）の近代化に関する初の調整行動であるGP-TCMは結論づけています。 私は腎臓内科医として、またこのコンソーシアムの研究代表者として、現代の腎臓学の革新は、国連教育科学文化機関の世界記憶遺産に登録されている中医学の古典、黄帝内経の知恵によって触媒され得ると考えています。

しかし、腎臓内科では、これまでのAKIやCKDの研究では、攻撃がどのようにダメージを与えるかに焦点が当てられており、腎臓の防御機構については比較的考慮されていませんでした。 特に、尿細管間質傷害はAKIにおいて重要な役割を果たし、進行性の尿細管間質傷害はESRDへの共通の経路であるが、様々な傷害刺激に対して腎尿細管間質が防御する機構は十分に解明されていない。

仮説

私の研究室の最近の発見に触発されて、集合管（CD）が尿細管間質の防御の鍵となり、レチノイン酸（RA）とRA受容体（RAR）を介した正則ビタミンAシグナルによって制御されていると仮定しています。

Evidence Supporting a Key Defence Role for CDs

AKIおよびCKDに関する研究は、従来、糸球体、近位尿細管、血管系に焦点を当て、遠位尿細管およびCDをほとんど無視したままにしてきました。

重要なのは、水の恒常性を調節する主細胞と酸塩基平衡を調節する層間細胞に加え、CDには特殊な修復および再生促進間葉系幹細胞と、抗菌β-ディフェンシンおよび抗線維化マイクロRNAなどの防御分子が備わっていることです。 腎臓の発達に重要な多くの遺伝子、例えばPax2、Wnt4、Wnt7bの発現は、成体腎臓ではCDに限定されている。 これらの遺伝子は保護的な役割に適応できるのだろうか？ さらに、CDはRA/RARの生理的シグナルを備えている。 RA/RARの防御的役割は、ビタミンA欠乏食を与えたラットが腎盂腎炎や尿路結石症に罹患しやすいことで強調されている . RAはAKIやCKDの多くのモデルに有効であることから、CDの内因性RA/RARは傷害に対する防御のために進化的に選択されたのかもしれない。 このことは、RA/RARシグナルが、感染防御（Ppbp, Lcn2, Upk3b）、炎症（Ppbp, Cpm, Muc20）および線維化（Bmp7）に関わる遺伝子発現の維持に重要な役割を担っていることを裏付けている。

腎臓のRA/RARシグナルは、AKIやCKDにおいて重要な役割を担っていることが示唆された。 AKIが治ると、CDは比較的助かり、腎臓のRA/RAR活性が上昇します。 逆に、片側尿管閉塞による進行性CKDでは、腎臓のRAR発現が低下し、糖尿病性腎症のマウスでは腎臓特異的にRA/RARシグナルの障害が見られる。 私の研究室では、内因性のRA/RAR活性は、マウスとヒトのCD細胞（皮質、髄質CD細胞、CD由来の間葉系幹細胞など）で保存されていることを示している（Xu , unpublished data）。 さらに、アルブミンはCD細胞のRA/RAR活性を特異的かつ用量依存的に抑制することから、CKD進行の主要な危険因子であるアルブミン尿がCDのRA/RAR活性を抑制することでCKD進行に寄与していると考えられる（Xu , notublished data）。 さらに、CKDの原因となるアンジオテンシンII、アルドステロン、エンドトキシン、高グルコースは、CD細胞のRA/RARシグナルを用量依存的に抑制し、AKIを誘発することが知られているゲンタマイシンおよびアリストロキア酸は、培養CD細胞のシグナルを増加させる（Xu , 未発表データ）。 したがって、CD細胞におけるRA/RARシグナルは、AKIおよびCKDリスク因子による制御の収束点であると考えられ、AKIおよびCKD予防・治療の新規ターゲットとなる可能性がある。

仮説を検証するために提案された中心的な質問と主要な実験

CDは腎臓にとって構造的および機能的に重要である。 ネフロンから尿管に尿を排出する役割を果たし、体液と電解質の恒常性の維持に基本的な役割を担っている。 従って、CDの新しい保護的役割の仮説を検証するために提案された実験は、まずCDの古典的な構造と機能の役割が維持されていることを確認する必要がある。 CDの保護的役割を決定するためには、CDの潜在的な保護的エフェクターを同定し、その機能を検証することが重要であり、そのような実験は分子、細胞内、細胞レベルで注意深くデザインされなければならない。 まず分子レベルでは、AKIおよびCKDモデルにおいて、CDの保護エフェクターとしてPax2、Wnt4、Wnt7bおよびRA/RARシグナルの役割を検証し、その他の候補遺伝子およびシグナルを同定することを提案する。 私は以下のキー・クエスチョンを提案したい。 CD細胞はどのようにして回復力を維持しているのか？ CDはどのようにして他の尿細管間質細胞を保護するのか？ 腎尿細管間質防御におけるCD特異的遺伝子発現、RA/RARシグナル、CD由来のマイクロベシクルや間葉系幹細胞の役割は何か？ これらのメカニズムはどのように相互作用しているのか？ AKIやCKDにおいて、CD防御はどのように制御されているのか？ 尿細管防御の破綻はAKIの重症化、慢性化、CKDの進行の原因となるか？ CDは尿中に防御分子を分泌し、生検された腎組織で防御バイオマーカーを発現しているか？ これらのバイオマーカーは予後を予測し、治療の指針となり得るか？

主細胞、間充織細胞、CD由来間葉系幹細胞などのCD細胞が他の腎細胞を保護するか、またどのように保護するかを調べるには、様々な種類のストレスやネフロトキシンの存在下でこれらのCD由来細胞と他の細胞の共培養が有用なin vitroモデルになり得ます。 Pax2、Wnt4、Wnt7bやその他の注目すべき遺伝子を条件付きで、CD特異的に欠失、サイレンシング、過剰発現させた動物モデルは、AKIやCKDにおけるCDのこれらの遺伝子の役割について、in vivoでの概念実証を確立することができる。 CDにおけるRA/RARシグナルがAKIやCKDに重要な役割を果たしているかどうかを判断するために、異なるAKIやCKDモデルにおける腎RA/RAR活性の時空間的変化をRA/RAR活性レポーターマウスで可視化・定量化し、図1に示すように、CDにおけるRA/RARシグナルを条件的に抑制または増強した遺伝子導入マウスでAKIやCKDモデルが誘発できるであろう。

CDの提案された保護的役割の特異性を調べるには、CDと他の尿細管における特定の遺伝子とシグナルの役割を比較することが重要です。 例えば、近位尿細管ではなくCDでmicroRNAの生合成を抑制すると、腎線維化が起こることから、抗線維化microRNAを供給するCDの特異的な役割が支持される。 一方、CDまたは近位尿細管でTGF-βII型受容体を欠失させると、同様の線維化促進表現型になることから、CDにおけるTGF-βII型受容体の抗線維化作用は特異的ではないことが示唆された。

CDには、潜在的に保護者となる多くの遺伝子（例えば、Pax2、Wnt4およびWnt7b）およびシグナル（例えば、RA/RARシグナル） が腎発生において不可欠なものであった。 したがって、遺伝子のサイレンシングやRA/RARシグナルの抑制を無条件に行うと、胎児腎の奇形や胚性致死を引き起こし、成体AKIやCKDにおけるこれらの役割に関する研究が進められなくなる可能性がある。 私の仮説を検証するためには、信頼性の高い条件付き遺伝子ノックアウトや、成体腎CDに特異的な条件付き遺伝子発現変化を促進するトランスジェニックが必要である。 しかし、CDに特異的な遺伝子改変は依然として困難である。 Hoxb7、Aqp2、Atp6v1b1のプロモーターは、CDの遺伝子発現を選択的に制御するために最もよく使われているが、Hoxb7のプロモーター活性は厳密にCDに限定されているわけではない。Aqp2はCD主細胞とCD由来の間葉系幹細胞でのみ発現し、Atp6v1b1はCD間質細胞と一部のハイブリッド細胞でのみ発現している . したがって、汎CD細胞特異的なプロモーターを見つけることは、依然として課題である。

臨床的にも動物モデルにおいても、AKIやCKDにおけるCD由来の尿マイクロベシクルが、防御能力の活性化や失敗を報告し、病気の予後を予測できるかどうかは、検討に値すると思われます。 AKIやCKDの患者や動物モデルの生検からマイクロディセクションされたCDや他の尿細管は、CD防御の新しいメディエーターの発見を導くために詳細な分析に付される可能性がある。 最後に、尿細管の保護メカニズムを動員するレチノイドおよび非レチノイド療法は、AKIおよびCKDの予防および治療のために探索されるかもしれません。

結論

尿の水分および電解質組成の制御における役割を補完し、腎尿細管の間質の保護におけるCDの新しい役割が提案されています。 この仮説のさらなる研究は、腎臓の健康を理解する上でのパラダイムシフトにつながり、AKIとCKDの診断、予防、治療のための新しい戦略につながるかもしれない。 この論文は腎臓に焦点をあてているが、CDは心臓を保護する上でも重要である 。

謝辞

著者は、腎臓専門医のみならず、他の医師や医学者にも、攻撃と防御のバランスと不均衡を考慮して健康と病気を認識するように促すことを希望している。 Leon G Fine (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA), Jeffrey Kopp (NIH, Bethesda, MD, USA), Jill T Norman 教授, Patricia Wilson 教授および Robert Unwin 教授 (University College London, UK), Frederick Tam 教授 (Imperial College London, UK), Donald Fraser 教授 (Cardiff University, UK), そして King’s College London の同僚たち (Dr.L.P.C.), Jill T Norman 教授に感謝します。 Alexandros Papadimitriou, Bruce M Hendry, Claire Sharpe, Sir Robert Lechler）には、有益な議論をいただいた。 本特集は、かけがえのない指導、貴重な協力、インスピレーションに満ちた励ましと支援に対して、元薬学研究所所長で、元キングズ・カレッジ・ロンドン統合中医学センター共同所長の故ピーター・ジョン・ハイランズ教授に捧げるものです。

開示事項

著者は申告すべき利益相反はありません。

資金源

この研究はKidney Research UKおよび欧州連合の支援を受けました。

著者貢献

博士Qiheはこの論文を構想し執筆しました。

1. The Lancet Editorial.の記事。 腎臓病の研究：急性と慢性の歴史。 Lancet. 2015 May;385(9981):1918.
2. Steenkamp R, Pyart R, Fraser S. UK Renal Registry 20th Annual Report.英国腎臓病レジストリ第20回年次報告書。 第5章 2016年に腎代替療法を受けた英国の成人患者における生存率と死因。 全国および施設別の分析。 Nephron. 2018;139 Suppl 1:117-50.
3. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. 240の死因に対する世界、地域、国の年齢性別全死因および死因別死亡率、1990-2013年：Global Burden of Disease Study 2013のための系統的分析. Lancet. 2015 Jan;385(9963):117-71.
4. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. 相互に関連する症候群としての急性腎障害と慢性腎臓病。 N Engl J Med. 2014 Jul;371(1):58-66.
5. Mehta RL, Cerdá J, Burdmann EA, Tonelli M, García-García G, Jha V, et al. 国際腎臓学会の急性腎障害に対する0by25イニシアチブ（2025年までに予防可能死亡ゼロ）：腎臓学のための人権事例. Lancet. 2015 Jun;385(9987):2616-43.
6. モリトリスBA. ASN Presidential Address 2013: innovation and individualization-the path forward for nephrology（2013年ASN会長講演：イノベーションと個別化-腎臓学の進むべき道）。 J Am Soc Nephrol. 2014 May;25(5):893-7.
7. Moe SM. ASN Presidential Address 2014: Moving past nephrology’s midlife crisis（ASN会長講演2014：腎臓学の中年の危機を乗り越えて）。 J Am Soc Nephrol. 2015 Apr;26(4):791-5.
8. 欧州委員会. リザルト・イン・ブリーフ. 現代医学は伝統的な慣習から学ぶことができる. 入手先：https://cordis.europa.eu/result/rcn/91212_en.html.
9. 国連教育科学文化機関. 黄帝内経（こうていだいけい） . http://www.unesco.org/new/en/communication-and-information/memory-of-the-world/register/full-list-of-registered-heritage/registered-heritage-page-4/huang-di-nei-jing-yellow-emperors-inner-canon/ から入手可能です。
10. Meola M, Samoni S, Petrucci I. 慢性腎臓病における臨床的シナリオ。 慢性尿細管間質性疾患。 Meola M、Petrucci I、Ronco C（eds）において。 急性および慢性腎臓病における超音波画像診断。 コントリビューション・ネフロール Basel, Karger, 2016; 188 pp 108-19.
11. Wong YF, Wilson PD, Unwin RJ, Norman JT, Arno M, Hendry BM, et al. マウス集合管細胞におけるレチノイン酸受容体依存、細胞自律、内因性レチノイン酸シグナルとその標的遺伝子. PLoS One。 2012;7(9):e45725.
12. Wong YF, Kopp JB, Roberts C, Scambler PJ, Abe Y, Rankin AC, et al. マウス集合管系の主細胞と間充織細胞における内因性レチノイン酸活性を明らかにした。 PLoS One. 2011 Feb;6(2):e16770.
13. Xu Q. 収集管細胞におけるカノニカルビタミンAシグナルは、抗線維化マイクロRNAの発現を制御し、AKI/CKDメディエータによって異なる制御を受ける。 UK Kidney Week 2018。 ポスターNo.213. . 入手先：https://www.ukkw.org.uk/abstracts-from-uk-kidney-week/.
14. Xu Q. 腎臓集合管。 尿細管間質性傷害から守る最前線？ UK Kidney Week 2018に参加しました。 ポスターNo.214. . 入手先：https://www.ukkw.org.uk/abstracts-from-uk-kidney-week/.
15. Li J, Ariunbold U, Suhaimi N, Sunn N, Guo J, McMahon JA, et al. Collecting duct-derived cells display mesenchymal stem cell properties and retain selective in vitro and in vivo epithelial capacity.間葉系幹細胞の特性を示し、選択的なin vitroおよびin vivo上皮能力を保持する。 J Am Soc Nephrol. 2015 Jan;26(1):81-94.
16. Lehmann J, Retz M, Harder J, Krams M, Kellner U, Hartmann J, et al. 慢性細菌感染症の腎臓におけるヒトβディフェンシン1および2の発現. BMC Infect Dis. 2002 Sep;2(1):20. また、「震災の影響により、腎臓の機能が低下している」という指摘もあります。 J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):518-31.
17. Little MH, Kairath P. Does renal repair recapitulate kidney development? J Am Soc Nephrol. 2017 Jan;28(1):34-46.
18. Munday JS, McKinnon H, Aberdein D, Collett MG, Parton K, Thompson KG. ビタミンA欠乏飼料を誤って与えたラットの膀胱炎、腎盂腎炎、尿路結石症 J Am Assoc Lab Anim Sci.2009 Nov;48(6):790-4.
19. Xu Q, Lucio-Cazana J, Kitamura M, Ruan X, Fine LG, Norman JT. 腎臓内科におけるレチノイド：約束と落とし穴。 2004年12月、66（6）：2119から31まで。
20. Chiba T, Skrypnyk NI, Skvarca LB, Penchev R, Zhang KX, Rochon ER, et al. Retinoic acid signal coordinates macrophage-dependent injury and repair after AKI.レチノイン酸シグナルはマクロファージに依存した傷害と修復をコーディネートする。 J Am Soc Nephrol. 2016 Feb;27(2):495-508.
21. Long YB、Qin YH、Zhou TB、Lei FY. 腎間質性線維症ラットにおけるレチノイン酸受容体と細胞外マトリックス蓄積の関連性。 Int J Mol Sci. 2012 Oct;13(11):14073-85.
22. Starkey JM, Zhao Y, Sadygov RG, Haidacher SJ, Lejeune WS, Dey N, et al. O isotopic labeling and 2D mass spectrometry identified in diabetic mouse kidney Altered retinoic acid metabolism in a dabetic mouse kidney. PLoS One. 2010 Jun 14;5(6):e11095.
23. Bilbija D, Haugen F, Sagave J, Baysa A, Bastani N, Levy FO, et al. Retinoic acid signalling is activated in the postischemic heart and may influence remodelling.レチノイン酸シグナルは虚血後の心臓で活性化し、リモデリングに影響を与える。 PLoS One. 2012;7(9):e44740.
24. Wei Q, Bhatt K, He HZ, Mi QS, Haase VH, Dong Z. 近位尿細管からのDicerの標的欠失は腎虚血再灌流障害から保護される。 J Am Soc Nephrol. 2010 May;21(5):756-61.
25. Gewin L, Bulus N, Mernaugh G, Moeckel G, Harris RC, Moses HL, et al. 腎収集系におけるTGF-β受容体欠失は線維化を増悪させる。 J Am Soc Nephrol. 2010年8月21日（8）：1334から43まで。
26. Nlandu-Khodo S, Neelisetty S, Phillips M, Manolopoulou M, Bhave G, May L, et al. TGF-βおよびβ-カテニン上皮クロストークを阻害すると、CKDが増悪する。 J Am Soc Nephrol. 2017 Dec;28(12):3490-503.
27. Pritchett TL, Bader HL, Henderson J, Hsu T. マウス von Hippel-Lindau がん抑制遺伝子の条件付き不活性化により、腎臓に広範囲な過形成、炎症、線維性病変が生じます。 Oncogene. 2015 May;34(20):2631-9.
28. Chen L, Lee JW, Chou CL, Nair AV, Battistone MA, Păunescu TG, et al. Single-cell RNA-seq によって特定されたマウスの主要腎集合管細胞型のトランスクリプトーム。 Proc Natl Acad Sci USA. 2017 Nov;114(46):E9989-98.
29. Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, et al. A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation. Nat Med. 2017 May;23(5):611–22.

Author Contacts

Article / Publication Details