CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Uloricはキサンチンオキシダーゼ阻害剤で、血清尿酸を減少させることにより治療効果を発揮する。Uloricは治療濃度ではプリンおよびピリミジン合成と代謝に関与する他の酵素は阻害しないと考えられている。
薬力学
尿酸およびキサンチン濃度への影響
健康な患者において、ULORICは24時間平均血清尿酸濃度を用量依存的に減少させ、24時間平均血清キサンチン濃度を増加させました。 また、1日当たりの尿中キサンチン総排出量も増加した。 24時間平均血清尿酸濃度の減少率は、1日40mgおよび80mgの曝露レベルで40～55％でした。
薬物動態
健常者において、フェブキソスタットの最大血漿中濃度（Cmax）及びAUCは、10mg（最小推奨用量：0.25倍）から120mg（最大推奨用量：1.5倍）の単回及び反復投与により用量比例的に増加しました。 また、24時間毎に投与した場合、蓄積は認められませんでした。 母集団薬物動態解析による高尿酸血症患者及び痛風患者におけるフェブキソスタットの薬物動態パラメータは、健常者における推定値と同様であった。
吸収率
経口投与による標識フェブキソスタットの吸収率は少なくとも49％（尿中の総放射能回収率による）と推定された。 フェブキソスタットの血漿中濃度は，投与後1～1.5時間で最大となった。 40 mg及び80 mgを1日1回反復経口投与したときのCmaxはそれぞれ約1.6 ± 0.6 mcg/mL（N=30），2.6 ± 1.7 mcg/mL（N=227） であった。
フェブキソスタット錠の絶対的なバイオアベイラビリティは検討されていません。高脂肪食で1日1回80 mgを複数回投与した場合、CmaxとAUCがそれぞれ49％、18％減少しました。 しかし、血清尿酸濃度の減少率に臨床的に有意な変化は認められませんでした（摂食時58％、空腹時51％）。 ULORIC 80mg単回投与時に水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムを含む制酸剤を併用すると、フェブキソスタットの吸収が遅延（約1時間）し、Cmaxが31％、AUCが15％減少することが確認されています。 また、CmaxではなくAUCが薬効に関係するため、AUCの変化は臨床的に重要ではないと判断されました。
分布
フェブキソスタットの平均見かけの定常分布容積（Vss/F）は約50L（CV～40％）でありました。 血漿蛋白結合率は約99.2％（主にアルブミン）であり、40mg及び80mg投与時の濃度範囲において一定であった。
代謝
フェブキソスタットは、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9およびUGT2B7などのUGT酵素による抱合およびCYP1A2、2C8および2C9などのチトクロームP450（CYP）酵素および非P450酵素による酸化によって広範に代謝されています。 フェブキソスタットの代謝における各酵素アイソフォームの相対的な寄与は明らかではない。
イソブチル側鎖の酸化は、4つの薬理学的に活性なヒドロキシ代謝物の形成をもたらし、そのすべてがヒトの血漿中にフェブキソスタットよりもはるかに低い程度で存在する。 14標識フェブキソスタット80mgを経口投与したところ、投与量の約49％が未変化体（3％）、アシルグルクロニド（30％）、既知の酸化代謝物及びその抱合体（13％）及びその他の未知代謝物（3％）として尿中に回収された。 また、投与量の約45％が未変化体（12％）、アシルグルクロニド（1％）、既知の酸化的代謝物及びその抱合体（25％）及び未知代謝物（7％）として糞便中に回収された。
フェブキソスタットの見かけの平均終末半減期は約5～8時間でした。
特定集団
老年患者
老年患者（65歳以上）におけるウロリックの反復経口投与後のフェブキソスタットとその代謝物のCmaxおよびAUCは若年患者（18～40歳）と同様であったとされています。 また、血清尿酸値の減少率は、高齢者と若年者で差がありませんでした。 また、血清尿酸値の減少率は、高齢者と若年者でほぼ同じであったことから、高齢者では投与量の調節は必要ないと考えられます。
腎機能障害患者
専用の第I相薬物動態試験において、軽度（Clcr50～80mL/min）、中等度（Clcr30～49mL/min）、高度（Clcr10～29mL/min）の腎機能障害の健康体にULORIC 80 mgを複数回投与したところ、フェブキソスタットのCmaxは腎機能が正常（Clcr80mL/min以上）の患者と比較して変化しなかった。 腎機能障害者では，腎機能正常者と比較してフェブキソスタットのAUCおよび半減期が増加したが，3つの腎機能障害群では同程度の値であった。 フェブキソスタットのAUCの平均値は、腎機能正常者に比べて腎機能障害者では最大1.8倍高く、活性代謝物のCmaxおよびAUCの平均値はそれぞれ最大2倍および4倍増加した。 しかし、腎機能障害患者における血清尿酸濃度の減少率は腎機能正常群と同程度であった（腎機能正常群58％、腎機能高度群55％）。
母集団薬物動態解析に基づくと、ULORICの40mgまたは80mgの複数回投与後、痛風患者および軽度（n=334）、中等度（n=232）、重度（n=34）の腎機能障害患者におけるフェブキソスタットの平均経口クリアランス（CL/F）値は、正常（n=89）患者に比べてそれぞれ14%、34%、48%の減少が認められました。 また、定常状態におけるフェブキソスタットのAUC中央値は、腎機能正常者に比べ、40mg投与で18％、49％、96％増加し、80mg投与で7％、45％、98％増加しました。
肝障害患者
軽度（Child-Pugh分類A）又は中等度（Child-Pugh分類B）の肝障害患者にULORIC 80mgを複数回投与したところ、肝障害群ではCmax及びAUC24（総血液量及び非血液量）ともに正常肝機能患者に比べ平均20～30％の増加が認められ、肝障害群では、肝障害の程度に応じた投与量の設定が必要と考えられました。 また、血清尿酸濃度の減少率は、健常者群62％、軽度肝障害者群49％、中等度肝障害者群48％と、各肝機能障害者群で同等であった。 軽度および中等度の肝障害を有する患者において、用量調節の必要性はない。
ULORICを複数回に分けて経口投与した場合、フェブキソスタットのCmax及びAUC24は、男性に比べて女性でそれぞれ30％及び14％高かったが、体重補正後のCmax及びAUCは男女間でほぼ同じであった。 また、血清尿酸濃度の減少率も男女間で同様であった。
人種
人種の影響を調査するための特別な薬物動態学的研究は行われていません。
薬物相互作用試験
他の薬剤に対するULORICの影響
Xanthine酸化酵素基質薬剤-アザチオプリン、メルカプトプリン及びテオフィリン
FebuxostatはXO阻害剤であります。 健康成人において、XO基質であるテオフィリンの薬物動態に及ぼすULORICの影響を検討した薬物-薬物相互作用試験において、テオフィリンと併用することにより、テオフィリンの主要代謝物の一つである1-メチルキサンチンの尿中排泄量が約400倍増加することが示されています。 1-メチルキサンチンのヒトにおける長期安全性は不明であるため、フェブキソスタットとテオフィリンを併用する場合は注意してください。
ULORICとXOで代謝される他の薬剤（メルカプトプリン、アザチオプリン等）との薬物相互作用試験は実施されていません。 ULORICによるXOの阻害は、これらの薬剤の血漿中濃度を上昇させ、毒性をもたらす可能性がある。 ULORICはアザチオプリンまたはメルカプトプリンの投与を受けている患者には禁忌です。
アザチオプリンおよびメルカプトプリンは3つの主要代謝経路で代謝されますが、そのうち1つはXOによって仲介されています。 アザチオプリン及びメルカプトプリンとの相互作用試験は実施されていませんが、アロプリノールとアザチオプリン又はメルカプトプリンの併用により、これらの薬剤の血漿中濃度が大幅に上昇することが報告されています。 ULORICはキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるため、XOを介したアザチオプリンおよびメルカプトプリンの代謝を阻害し、アザチオプリンまたはメルカプトプリンの血漿中濃度を上昇させ、重篤な毒性を引き起こすおそれがあります。
P450基質薬
in vitro試験において、フェブキソスタットはP450酵素のCYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4を阻害せず、臨床的に適切な濃度ではCYP1A2、2B6、2C9、2C19、3A4は誘導しないことが示されています。
ULORICに対する他の薬剤の影響
フェブキソスタットは、複数の代謝酵素による抱合と酸化によって代謝されます。 各酵素の相対的な寄与は明らかではありません。
In Vivo薬物相互作用試験
テオフィリン
テオフィリンについては、ULORICと一緒に投与する場合、用量調節は必要ありません。 ULORIC（80mg1日1回）とテオフィリンの併用により、テオフィリンのCmaxが6％、AUCが6.5％増加しました。 しかし、本試験では、ULORICによるXO阻害の結果、尿中に排泄される1-メチルキサンチン（テオフィリンの主要代謝物の1つ）の量が約400倍増加することが示されました。 1-メチルキサンチンの長期暴露の安全性は評価されていない。
コルヒチン
ULORICとコルヒチンを併用する場合、両剤とも用量調節は必要ありません。 ULORIC（40mg/日）とコルヒチン（0.6mg/日2回）の併用により、フェブキソスタットのCmaxが12％、AUC24が7％増加しました。 また、コルヒチン（0.6 mg 1日2回）とULORIC（120 mg 1日1回）の併用投与では、午前及び午後の投与量ともコルヒチンのCmax及びAUCは11％以下の変動に留まりました。
ナプロキセン
ULORICとナプロキセンを併用する場合、投与量の調節は必要ありません。 ULORIC（80mg/日）とナプロキセン（500mg/日）を併用した場合、フェブキソスタットのCmaxが28％、AUCが40％増加しました。 ただし、臨床的に有意な増加は認められませんでした。 また、ナプロキセンのCmax及びAUCには有意な変化は認められなかった（2％未満）。
インドメタシン
ウロリック及びインドメタシンは併用しても用量調節の必要はない。
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジドとの併用において、ULORICの用量調節は不要であった。
ワルファリン
ワルファリンとウロリックの併用において、用量の調節は必要ありません。 また、INR及び第VII因子活性も影響を受けませんでした。フェブキソスタットはin vitro及びin vivoにおいてCYP2D6を弱く阻害することが示されています。ULORIC（120mg/日）とデシプラミン（25mg）の併用により、デシプラミンのCmax（16％）およびAUC（22％）が増加し、2-hydroxydesipramine/desipramine代謝比（AUCベース）は17％減少しました。
動物毒性
ビーグル犬における12ヶ月間の毒性試験では、15mg/kg（AUCベースでMRHDの約4倍）で腎臓にキサンチンの結晶と結石が沈着した。 また、ラットの6ヶ月間試験では、48mg/kgでキサンチン結晶の沈着による結石形成の同様の影響が認められました（AUCベースで雄はMRHDの約31倍、雌は約40倍）。
臨床試験
血清尿酸値6mg/dL未満は高尿酸血症治療の目標であり、痛風の治療に適切であることが確立されています。
痛風の高尿酸血症管理
高尿酸血症と痛風の患者を対象に3つの無作為化二重盲検比較試験で、ウロリックの有効性が実証されました。 高尿酸血症は、ベースラインの血清尿酸値が8mg/dL以上と定義されました。
第1試験（ClinicalTrials.gov ID：NCT00430248）は、患者を無作為化し、次の群に分けました。 ULORIC 40mg/日、ULORIC 80mg/日、アロプリノール（推定クレアチニンクリアランス（Ccr）60mL/min以上の患者には300mg/日、推定Ccr30mL/min以上59mL/min以下の患者には200mg/日）のいずれかに無作為に割り付けられました。
第2試験（ClinicalTrials.gov ID：NCT00174915）は、患者を以下の群に無作為に割り付けました。 プラセボ、ウロリック80mg/日、ウロリック120mg/日、ウロリック240mg/日、アロプリノール（ベースラインのクレアチニンが1.5mg/dL以下の患者には300mg/日、1.5mg/dL超2mg/dL以下の患者には100mg/日）です。
Study 3（ClinicalTrials.gov識別子：NCT00102440）は、1年間の試験で、患者を以下の群に無作為に割り付けました。 ULORIC 80mg/日、ULORIC 120mg/日、アロプリノール300mg/日の3群に無作為に割り付けました。
3つの試験とも、痛風発作の予防のためにナプロキセン250mg/日2回またはコルヒチン0.6mg/日1回または2回が投与されました。
また、ULORICの有効性は、プラセボ、ULORIC 40mg/日、ULORIC 80mg/日、ULORIC 120mg/日の4週間の用量範囲試験で評価されました。
これらの試験に参加された患者さんは、ULORICの使用が意図されている患者さんを代表する方々です。 表2は、これらの試験に登録された患者さんの人口統計学的特徴およびベースライン特性をまとめたものです。
表2: 表2：試験1、試験2、試験3、試験4、試験5、試験6、試験7における患者さんの統計情報およびベースライン特性
| Male | 95% |
| Race.TD> | Male | Male.TD Caucasian | 80% |
| African American | 10% |
| Ethnicity: Hispanic or Latino | 7% |
| Alcohol User | 67% |
| Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min) | 59% |
| History of Hypertension | 49% |
| History of Hyperlipidemia | 38% |
| BMI ≥30 kg/m² | 63% |
| Mean BMI | 33 kg/m² |
| Baseline sUA ≥10 mg/dL | 36% |
| Mean baseline sUA | 9.7 mg/dL |
| Experienced a gout flare in previous year | 85% |
Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit
ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit.
表3：最終診察時に血清尿酸値が6mg/dL未満となった患者の割合
ULORIC80mg患者の76％において、2週目の診察時までに血清尿酸値が6mg/dL未満に減少したことが確認されました。 また、投与期間中の平均血清尿酸値は83%の患者で6mg/dL以下に維持されました。
すべての治療群において、ベースラインの血清尿酸値が高い患者（≧10mg/dL）および/または歯周病患者は、最終診察時に血清尿酸値を6mg/dL未満に下げるという目標を達成することは少なかったが、ULORIC 80mgではULORIC 40mgまたはアロプリノールよりも血清尿酸値を6mg/dL未満にする割合が高く、有効性を評価した
試験1では軽・中度の腎障害（すなわち、, ベースラインの推定Clcrが90mL/分未満）。
表4: 最終診察時に軽度・中等度腎障害患者の血清尿酸値が6 mg/dL未満であった患者の割合
心血管系安全性試験
ULORICのCVリスクを評価するためにアロプリノール対照の無作為二重盲検試験（CARES）が実施されました。 本試験では、ULORIC投与患者（N=3098）とアロプリノール投与患者（N=3092）の間でMACEリスクを比較しました。 主要評価項目は、CV死亡、非致死性MI、非致死性脳卒中、緊急冠動脈再灌流を伴う不安定狭心症の複合と定義されるMACEが最初に発生するまでの時間であった。 この試験は、MACEのハザード比のリスクマージンが1.3であることをあらかじめ除外してデザインされた。 MACEを決定するために、独立した委員会が事前に定義された基準（adjudication）に従って重篤なCV有害事象を盲検で評価した。 本試験はイベントドリブンで行われ、患者は十分な数の主要評価項目が発生するまで追跡された。
ULORICに割り付けられた患者さんには、まず40mgを1日1回投与し、2週目にsUAが6mg/dL以上であれば、80mgに増量されました。 アロプリノール投与群では、腎機能正常または軽度腎機能障害（推定クレアチニンクリアランス（eClcr）≧60〜<90 mL/分）の患者には、まず300mg/日1回投与し、毎月100mg/日増量してUA<6 mg/dL または600 mg/ 日投与に到達させるまで投与された。中等度の腎機能障害（eClcr≧30〜<60 mL/分）のある患者には、まず200 mgを1日1回投与し、100 mg/日を毎月増量し、sUA<6 mg/dL またはアロプリノール400 mgを1日1回の投与が達成されるようになった時点から投与した。
表5は、主要なMACE複合エンドポイントおよびその各要素に関する試験結果である。 複合主要評価項目において、ULORIC群はアロプリノール群に対して非劣性であった。 非致死的MI、脳卒中、緊急冠動脈再灌流を伴う不安定狭心症の発生率は同程度であった。 ULORIC投与群（CV死亡134例，100PY当たり1.5例）は，イナロプリノール投与群（CV死亡100例，100PY当たり1.1例）よりCV死亡の割合が高く，ULORIC投与群（CV死亡134例）はイナロプリノール投与群（CV死亡134例，100PY当たり1.5例）よりCV死亡の割合が高かった． ULORIC群（3,098例中83例、2.7%）では、アロプリノール群（3,092例中56例、1.8%）に比べ、心臓突然死が最も多く判定された。
表5 CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout) におけるMACE患者
表5：MACE患者（CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout）
表5：MACE患者（MACE患者）となった患者の内訳。