Ácido Alfa-Linolénico

Embora os ácidos gordos de cadeia longa ómega 3 (n-3 FA) derivados de peixe possam ser considerados “presentes do mar” para a saúde cardiovascular, o papel da terra (ou planta) à base de n-3 FA α-Ácido Linolénico (ALA) tem sido menos claro. O ALA é o precursor do ácido eicosapentaenóico (EPA; C20:5n-3) e do ácido docosahexaenóico (DHA; C22:6n-3), sendo este último 2 o predominante n-3 FA nos óleos de peixe. O ALA é encontrado em certos óleos vegetais, mais notadamente no óleo de linhaça (onde constitui ≈50% do total de FA) e no óleo de canola (≈9%), óleo de soja não-hidrogenado (tempero para salada) (≈50%), óleo de soja hidrogenado (≈7%), e óleo de oliva (≈3%). De acordo com os dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, o consumo nos Estados Unidos atualmente é em média ≈1.3 g/d.

P>Pode o ALA substituir o EPA+DHA para reduzir o risco de mortalidade por doença coronariana (CHD)? Esta pergunta pressupõe que o ALA pode ser bioconvertido para a cadeia mais longa n-3 FA, mas a extensão em que isto ocorre não é clara. Dependendo do método utilizado, as estimativas para a conversão para EPA variam de 0,2% a 7% a 10%.1 Outra conversão para DHA é relatada para ≈0,05% em homens e 10% em mulheres. Em última análise, a bioequivalência terá de ser demonstrada em ensaios controlados aleatórios (ECR), não em estudos metabólicos.

A última contribuição epidemiológica para a história da ALA é relatada nesta edição da Circulação. Djousse et al2 continuam a explorar o banco de dados fértil do National Heart, Lung, and Blood Institute’s Family Heart Study (FHS) para explorar as relações entre nutrição e CHD. Neste estudo, eles examinaram a associação entre a calcificação coronariana e a ingestão estimada de ácido linolênico (LNA) obtida em 2004, em ≈7, anos antes. (O LNA inclui duas ligações de 18-carbono e 3-Dupla FA: α- e γ- ácido linolênico. Este último é um n-6 FA e um componente dietético menor. Portanto, o LNA neste estudo é essencialmente equivalente ao ALA). A ingestão de LNA foi estimada em meados dos anos 90 a partir do questionário semiquantitativo de frequência alimentar desenvolvido por Willett et al. O grupo Djousse encontrou uma relação inversa significativa entre a ingestão (em gramas por dia) de LNA na linha de base e a subsequente calcificação das artérias coronárias. Em seu modelo multivariado mais extenso, Djousse et al. encontraram uma redução relativamente graduada de 65% na razão de chances para placa calcificada, do menor quintil de ingestão para o maior (P para tendência <0,0001). Estes dados suportam a hipótese de que o LNA tem propriedades antiateroscleróticas.

Estes achados são consistentes com estudos anteriores da mesma coorte mostrando relações benéficas entre a ingestão de LNA e doença arterial coronária prevalente, doença carotídea e hipertensão e triglicérides séricos. A ingestão de LNA (avaliada essencialmente com a mesma ferramenta) foi inversamente relacionada ao risco de DCF fatal no Estudo de Saúde dos Enfermeiros. Em um estudo recente, o LNA foi associado com risco reduzido de DCH, mas apenas em indivíduos que consumiram <100 mg/dia de EPA+DHA, e não naqueles que consumiram mais.3 Faltou, no entanto, a confirmação de um benefício de LNA de outros coortes prospectivos.3-5

Epidemiologia versus Ensaios Aleatórios

Para que não esqueçamos muito rapidamente nossas experiências recentes com terapia de reposição hormonal e de vitamina E, a causa e o efeito não podem ser estabelecidos pela epidemiologia. Resultados positivos de ECTs são absolutamente essenciais antes que possamos confirmar um papel do LNA na saúde cardíaca.

Quatro ECTs de potencial relevância para esta questão foram conduzidos; infelizmente, nenhum foi conclusivo em relação ao risco de LNA e CHD. 6 e 7 de Lorgeril et al. e ambos são problemáticos. No primeiro, 360 pacientes internados no hospital em Moradabad, Índia, com suspeita de enfarte do miocárdio foram randomizados para placebo, óleo de peixe (6 cápsulas fornecendo 1,8 g/d EPA+DHA), ou óleo de mostarda (20 mL fornecendo 2,9 g de ALA). Eles foram observados para eventos cardíacos durante 1 ano. O estudo foi pequeno, obviamente não foi duplamente cego, e o relatório é internamente conflituoso (por exemplo, a ALA fez e não reduziu significativamente o risco) e atormentado por erros, além disso. Além disso, as taxas de mortalidade por 1 ano foram incrivelmente altas (>35%), especialmente considerando que esses pacientes eram apenas suspeitos de ter tido um infarto do miocárdio na admissão. Em comparação, no estudo italiano GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione,8 as taxas totais de eventos cardíacos foram de 1,4%/ano no grupo de atendimento habitual, e todos os pacientes desse estudo tinham infarto do miocárdio documentado. No estudo Lyon Diet Heart Study descrito abaixo, a taxa foi de ≈4%. Assim, o relato de Singh e associados não é informativo.

p>Embora seja um estudo muito melhor, o Estudo do Coração em Dieta Mediterrânea (Lyon)7 também não pode ser utilizado para concluir que o ALA é cardioprotetor. Os níveis de ingestão de pelo menos 8 tipos de alimentos (pães, frutas, legumes, legumes, “charcutaria” e carnes regulares, manteiga, creme e margarina) foram significativamente alterados no grupo de intervenção. Este grupo também recebeu uma margarina especial fornecendo ≈1 grama adicional de ALA por dia. A redução de 50% no risco de CHD observada durante os 3 anos do estudo, embora impressionante, não pode ser atribuída a nenhum fator dietético, incluindo o ALA. O mesmo é válido para um segundo estudo de Singh et al, no qual múltiplos componentes dietéticos foram alterados simultaneamente.9

O único estudo de prevenção primária com ALA foi relatado por Natvig et al.10 Utilizou o melhor desenho experimental de todos os 3 estudos: Ele tinha um grande tamanho de amostra (n=13 578), era controlado por placebo e envolvia apenas 1 variável. Nele, homens de 50 a 59 anos de idade foram randomizados para 10 g de óleo de linhaça (linhaça) fornecendo 5,5 g/d de ALA ou para um placebo de óleo de girassol por 1 ano. Não houve diferença em nenhum ponto final clínico cardiovascular entre os grupos. Este estudo também é difícil de interpretar, porém, devido ao curto seguimento e à baixa taxa de mortalidade (0,4%). Talvez mais importante é o facto de homens noruegueses em meados dos anos 60 consumirem relativamente grandes quantidades de EPA e DHA de óleo de fígado de bacalhau, peixe, e carne de baleia. Assim, o ALA adicional pode ter sido supérfluo (como sugerido pelas descobertas de Mozaffarian et al3). Ficamos com sugestões tentadoras de investigações epidemiológicas para um benefício de ARL, mas nenhum ARL devidamente controlado para fornecer uma resposta definitiva à pergunta.

LNA e Plaque Burden

Como a última contribuição do ARL avança no campo? Descobrir que a maior ingestão de LNA está associada à diminuição da carga de placas é um avanço mecanicista importante, mas as questões permanecem.

Primeiro, os investigadores aparentemente não levaram em conta a ingestão de FA saturada ou trans nos seus modelos. O aumento da ingestão de cada um deles poderia aumentar o risco de aterosclerose e de CHD. A situação com os FA trans é especialmente preocupante. No início dos anos 90 (quando os inquéritos dietéticos de FHS foram realizados), os AF saturados eram um mau actor no livro de todos e estavam em curso esforços para reduzir a ingestão. Contudo, nem a indústria alimentar nem o público estavam particularmente preocupados com os efeitos da FA trans na saúde, pelo que a agitação para reduzir a sua ingestão era, na melhor das hipóteses, embrionária. Só em meados dos anos 90 é que começaram a surgir estudos documentando os efeitos adversos dos trans FA nos factores de risco de CHD11 e eventos.12 Quando o óleo de soja (o óleo vegetal mais comum consumido nos Estados Unidos) é parcialmente hidrogenado, o resultado é um aumento dos trans FA e uma diminuição do LNA. Assim, não é inconcebível que uma maior ingestão de LNA no estudo FHS possa ter sido um substituto para uma menor ingestão de LNA trans, e os maiores escores de cálcio coronário poderiam ter resultado não da diminuição do LNA mas do aumento do LNA trans.

Segundo, embora tenham reportado que a ingestão estimada de EPA e DHA dos peixes correlacionou positivamente com a ingestão de LNA, os investigadores do FHS não incluíram o LNA de cadeia longa n-3 no modelo multivariado. Além disso, os autores expressaram a ingestão de LNA por quintis em gramas por dia. Se os tivessem corrigido para a ingestão de energia relatada, a ingestão média de LNA pelos quintis teria sido (como percentagem de energia): 0,31%, 0,34%, 0,37%, 0,39%, e 0,45%, respectivamente. Esta distribuição quase plana lança alguma dúvida sobre o significado dos resultados conforme reportados. Finalmente, o Consumo Adequado para ALA do relatório do Instituto de Medicina é de 0,6% a 1,2% da energia. Com base nesses números, praticamente toda a coorte de FHS estava consumindo menos que quantidades adequadas de LNA.

Os autores não notam relação entre a ingestão de LNA e a razão n-6/n-3 (porque a ingestão de ácido linoleico aumentou de forma concertada entre os quintis de LNA), mas não deixam claro quais FA realmente estão incluídos nessa razão. Todos os rácios são de difícil interpretação (é o numerador, o denominador, ou ambos que são relevantes?), mas o rácio n-6/n-3 é particularmente problemático porque tanto o numerador como o denominador incluem proporções indefinidas de AF com efeitos fisiológicos muito diferentes. O n-6 FA inclui ácidos linoleicos e araquidônicos, e o n-3 inclui LNA, EPA, e DHA. Muito mais informativos são os consumos (ou, melhor ainda, os níveis teciduais) de FA individual, não as classes.

Muitas Mecanicistas Musings Must Mind Masses

Mecanismos de potencial severo pelos quais o ALA pode exercer ações antiaterogênicas, tais como através de níveis mais baixos de marcadores inflamatórios13 e moléculas de adesão14 têm sido notados. A ingestão de ALA utilizada nos estudos referenciados, entretanto, variou de 8 a 14 g/d, marcadamente superior à ingestão média, mesmo do maior quintil na FHS de 1,25 g/d. Em outros estudos, nem 3,7 nem 15,4 g/d de ALA alteraram os lípidos ou factores hemostáticos em comparação com uma dieta contendo ≈1,1 g/d ALA.15 Ensaios clínicos controlados examinando os efeitos de doses ainda mais elevadas de ALA na tensão arterial16 e nos lípidos séricos17 não os suportariam como probabilidades mecanicistas. Consequentemente, seria prematuro atribuir o efeito benéfico putativo do ALA sobre a carga de cálcio coronário à redução de qualquer um destes factores de risco sem evidência directa de que a ingestão de ALA dentro da gama observada os alterou.

Benefício de Equilíbrio com Risco

Nenhuma discussão sobre os potenciais benefícios para a saúde do ALA pode ignorar a evidência de crescimento e quebra-cabeças de uma associação positiva entre o ALA (ingestão ou níveis de tecido) e o cancro da próstata. Brouwer e colegas realizaram metanálises simultâneas dos achados epidemiológicos que associaram o ALA à doença cardiovascular e ao câncer de próstata.18 Descobriram que, embora o risco relativo combinado de 5 estudos para o CHD fatal fosse de 0,79 para o ALA, isto não foi estatisticamente significativo (95% CI, 0,60 a 1,04). De acordo com dados de 10 estudos, porém, o risco relativo combinado de câncer de próstata foi de 1,62 (95% CI, 1,11 a 2,37) para doses mais elevadas de ALA. Estes dados, embora enigmáticos no momento, devem nos dar uma pausa. Outros estudos são necessários para clarificar o equilíbrio do risco e benefício associado ao aumento do consumo de ALA.

Em resumo, o caso epidemiológico de um efeito cardioprotector do ALA tornou-se sem dúvida mais forte com a contribuição de Djousse et al.2 Dado o fornecimento essencialmente inesgotável de ALA que pode ser obtido a partir de fontes vegetais (versus a disponibilidade mais limitada de EPA+DHA a partir de fontes marinhas), a demonstração de um efeito benéfico do aumento do consumo de ALA poderia traduzir-se prontamente em alimentos mais saudáveis e ter um impacto tremendo no risco de CHD. Essa demonstração exigirá TCLE de tamanho adequado com pontos finais cardíacos clinicamente relevantes, não estudos epidemiológicos ou metabólicos. n-3 FA são uma adição bem-vinda às recomendações nutricionais para a prevenção de CHD,19 mas ainda não podemos confundir o interloper de cadeia mais curta com os “presentes do mar” de cadeia mais longa.”As opiniões expressas neste artigo não são necessariamente as dos editores ou da Associação Americana do Coração.

Footnotes