Afrezza

Avisos

Incluído como parte da seção de PRECAUÇÕES.

PRECAUÇÕES

Broncoespasmo Agudo em Pacientes com Doença Pulmonar Crônica

Por causa do risco de broncoespasmo agudo, AFREZZA écontratada em pacientes com doença pulmonar crônica, como asma ou DPOC .

Antes de iniciar a terapia com AFREZZA, avaliar todos os pacientes com história médica, exame físico e espirometria (VEF1) para identificar a potencial doença pulmonar subjacente.

Broncoespasmo agudo tem sido observado após a administração de AFREZZA em pacientes com asma e pacientes com DPOC. Em um estudo de pacientes com asma, broncoconstrição e sibilância após a dosagem de AFREZZA foi relatada em 29% (5 em 17) e 0% (0 em 13) dos pacientes com e sem diagnóstico de asma, respectivamente. Neste estudo, foi observado um declínio médio no VEF1 de 400 ml 15 minutos após uma dose única em pacientes com asma. No estudo de pacientes com DPOC (n=8), foi observado um declínio médio no VEF1 de 200 ml 18 minutos após uma dose única de AFREZZA. A segurança a longo prazo e a eficácia da AFREZZA em pacientes com doença pulmonar crônica não foi estabelecida.

Alterações no regime de insulina

A monitorização da glicose é essencial para os pacientes que recebem terapia com insulina. Alterações na força da insulina, fabricante, tipo ou método de administração podem afetar o controle glicêmico e predispor à hipoglicemia ou hiperglicemia. Estas alterações devem ser feitas sob supervisão médica rigorosa e a frequência da monitorização da glucose no sangue deve ser aumentada. O tratamento antidiabético oral concomitante pode precisar ser ajustado.

Hipoglicemia

Hipoglicemia é a reação adversa mais comum associada com insulinas, incluindo AFREZZA. A hipoglicemia grave pode causar convulsões, pode ser fatal ou causar a morte. A hipoglicemia pode prejudicar a capacidade de concentração e o tempo de reação; isso pode colocar um indivíduo e outros em risco em situações onde essas habilidades são importantes (por exemplo, dirigir ou operar outras máquinas).

O momento da hipoglicemia geralmente reflete o perfil de tempo de ação da formulação da insulina administrada. AFREZZA tem um perfil de ação de tempo adistinto, que impacta o tempo de hipoglicémia. A hipoglicemia pode acontecer repentinamente e os sintomas podem variar entre indivíduos e mudar com o tempo no mesmo indivíduo. A consciência sintomática da hipoglicemia pode ser menos pronunciada em pacientes com diabetes persistente, em pacientes com doença do nervo diabético, em pacientes que utilizam certos medicamentos ou em pacientes que experimentam hipoglicemia recorrente. Outros fatores que podem aumentar o risco de hipoglicemia incluem mudanças no padrão das refeições (por exemplo, conteúdo de macronutrientes ou o estímulo das refeições), mudanças no nível de atividade física, ou mudanças na medicação administrada. Pacientes com comprometimento renal ou hepático podem estar em maior risco de hipoglicemia .

Estratégias de Mitigação de Risco para Hipoglicemia

Pacientes e cuidadores devem ser educados para reconhecer e gerenciar a hipoglicemia. O auto-controlo da glicemia tem um papel essencial na prevenção e gestão da hipoglicémia. Em pacientes com maior risco de hipoglicemia e pacientes com menor consciência sintomática de hipoglicemia, recomenda-se o aumento da frequência de monitorização da glicemia.

Diminuição da função pulmonar

AFREZZA causa um declínio na função pulmonar ao longo do tempo, conforme medido pelo VEF1. Em ensaios clínicos excluindo pacientes com doença pulmonar crônica e com duração até 2 anos, pacientes tratados com AFREZZA experimentaram um declínio pequeno, mas maior do VEF1 do que os pacientes tratados com comparação. O declínio do VEF1 foi observado nos primeiros 3 meses, e persistiu durante toda a duração da terapia (até 2 anos de observação). Nesta população, a taxa anual de declínio do VEF1 não pareceu piorar dentro da duração do uso. Os efeitos da AFREZZA na duração do tratamento da função pulmonar por mais de 2 anos ainda não foram estabelecidos. Não existem dados suficientes em estudos de longo prazo para tirar conclusões sobre a reversão do efeito sobre o VEF1 após a interrupção da AFREZZA. As alterações observadas no VEF1 foram semelhantes em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2.

Avaliar a função pulmonar (por exemplo, espirometria) na linha de base, após os primeiros 6 meses de terapia e anualmente, mesmo na ausência de sintomas pulmonares. Em pacientes que têm um declínio de ≥ 20% no VEF1 a partir do basal, considere a interrupção da AFREZZA. Considere uma monitorização mais frequente da função pulmonar em pacientes com sintomas pulmonares tais como: hemorragia, broncoespasmo, dificuldades respiratórias, ou tosse persistente ou recorrente. Se os sintomas persistirem, descontinuar a AFREZZA. .

Câncer de pulmão

Em ensaios clínicos, dois casos de câncer de pulmão, um incontrolado e um não controlado (2 casos em 2.750 anos de exposição), foram observados em participantes expostos à AFREZZA enquanto que nenhum caso de câncer de pulmão foi observado em comparadores (0 casos em 2.169 anos de exposição). Em ambos os casos, um histórico prévio de uso pesado de tabaco foi identificado como um fator de risco para câncer de pulmão. Dois casos adicionais de câncer de pulmão (célula escamosa) ocorreram em não-fumantes expostos à AFREZZA e foram notificados pelos investigadores após a conclusão do estudo clínico. Estes dados são insuficientes para determinar se o AFREZZA tem um efeito sobre tumores pulmonares ou respiratórios. Em pacientes com câncer de pulmão ativo, uma história prévia de câncer de pulmão, ou em pacientes em risco de câncer de pulmão, considere se os benefícios do uso de AFREZZA superam esse risco potencial.

Ketoacidose diabética

Em ensaios clínicos que inscreveram pacientes com diabetes tipo 1, a cetoacidose diabética (DKA) foi mais comum em pacientes que receberam AFREZZA(0,43%; n=13) do que em pacientes que receberam comparadores (0,14%; n=3). Em pacientes com risco de DKA, como aqueles com doença ou infecção aguda, aumentar a frequência da monitorização da glicose e considerar a administração de insulina por via analterna se indicado .

Hypersensitivity Reactions

Severe, a alergia generalizada, incluindo anafilaxia, pode ocorrer com produtos insulínicos, incluindo AFREZZA. Se ocorrerem reações de hipersensibilidade, descontinuar a AFREZZA, tratar por padrão de tratamento e monitorar até que os sintomas e sinais resolvam. A AFREZZA está contra-indicada em pacientes que tiveram reações de hipersensibilidade à AFREZZA ou a qualquer um de seus excipientes .

Hypokalemia

Todos os produtos insulínicos, incluindo a AFREZZA, causam uma mudança de in potássio do espaço extracelular para o intracelular, possivelmente levando à hipocalemia. A hipocalemia não tratada pode causar paralisia respiratória, arritmia ventricular e morte. Monitore os níveis de potássio em pacientes com risco de hipocalemia (por exemplo pacientes que usam medicamentos que reduzem o potássio, pacientes que tomam medicamentos sensíveis às concentrações séricas de potássio e pacientes que recebem insulina administrada por via intravenosa).

Retenção de fluidos e insuficiência cardíaca com uso concomitante de agonistas PPAR-gama

Tiazolidinediones (TZDs), que são agonistas peroxisomeproliferadores ativados por receptor (PPAR)-gama, podem causar retenção de fluidos relacionados à dose, particularmente quando usados em combinação com insulina. A fluidretenção pode levar ou exacerbar a insuficiência cardíaca. Os pacientes tratados com insulina, incluindo AFREZZA, e um agonista PPAR-gama devem ser observados para sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se a insuficiência cardíaca se desenvolver, ela deve ser lamentada de acordo com os padrões atuais de cuidados, e deve ser considerada a descontinuação ou doseredução do agonista PPAR-gama.

Informações de Aconselhamento ao Paciente

Aconselhar o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado peloFDA (Guia de Medicamentos e Instruções de Uso).

Instruções

Instruir o paciente a ler o Guia de Medicação antes de iniciar o tratamento com AFREZZA e relê-lo cada vez que a prescrição for renovada, pois a informação pode mudar. Instrua o paciente a informar seu profissional de saúde ou farmacêutico se desenvolver algum sintoma incomum, ou se algum sintoma conhecido persistir ou piorar.

Informe o paciente sobre os riscos e benefícios potenciais da AFREZZA e de modos alternativos de terapia. Informe o paciente sobre a importância da adesão às instruções dietéticas, atividade física regular, monitoramento periódico da glicemia e teste de HbA1c, reconhecimento e manejo da hipoglicemia e hiperglicemia, e avaliação das complicações da diabetes. Aconselhar aos pacientes a procurar prontamente aconselhamento médico durante períodos de estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois os requisitos de medicação podem mudar.

Instruir os pacientes a usar AFREZZA somente com o inalador de AFREZZA.

Informar aos pacientes que as reações adversas mais comuns associadas ao uso de AFREZZA são hipoglicemia, tosse e dor de garganta ou irritação.

Aconselhar mulheres com diabetes a informar seu médico se estão grávidas ou planejam engravidar enquanto usam AFREZZA.

Broncoespasmo Agudo em Pacientes com Doença Pulmonar Crônica

Aconselhar pacientes a informar seus médicos se têm um histórico de doença pulmonar, porque AFREZZA não deve ser usada em pacientes com doença pulmonar crônica (por exemplo asma, DPOC ou outra(s) doença(s) pulmonar(es)) .

Aconselhar aos pacientes que, se tiverem alguma dificuldade respiratória após a inalação de AFREZZA, devem comunicá-la imediatamente ao seu médico para avaliação.

Hipoglicemia

Instruir os pacientes sobre os procedimentos de auto-controle, incluindo monitorização da glicose, técnica inalatória adequada, e tratamento da hipoglicemia e hiperglicemia, especialmente a atingitividade da terapia de AFREZZA. Instruir os pacientes no manuseio de situações especiais, como condições intercorrentes (doença, estresse ou distúrbios emocionais), dose inadequada ou pulada de insulina, administração inadvertida de dose aumentada de insulina, ingestão inadequada de alimentos e refeições puladas.

Instruir os pacientes no manejo da hipoglicemia. Informar aos pacientes que a sua capacidade de concentração e reação pode ser prejudicada como resultado da hipoglicemia. Aconselhar os pacientes que têm hipoglicemia freqüente ou sinais de aviso reduzidos ou ausentes de hipoglicemia a usarem precaução ao dirigir ou operar máquinas .

Diminuição da função pulmonar e monitorização

Informe os pacientes que o AFREZZA pode causar um declínio na função pulmonar e a sua função pulmonar será avaliada por espirometria antes do início do tratamento com AFREZZA .

Câncer pulmonar

Informe os pacientes para que comuniquem prontamente quaisquer sinais ou sintomas potencialmente relacionados com o cancro do pulmão .

Quetoacidose diabética

Instruir os pacientes a monitorar cuidadosamente a glicemia durante a doença, infecção e outros riscos de cetoacidose diabética e a contatar o prestador de cuidados de saúde se o controle da glicemia piorar .

Reações de hipersensibilidade

Aconselhar aos pacientes que reações de hipersensibilidade podem ocorrer com a terapia com insulina, incluindo AFREZZA.Informar os pacientes sobre os sintomas das reações de hipersensibilidade

Toxicologia não-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Imparidade da Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas, os ratos foram administrados até 46 mg/kg/dia do portador e até 1,23 mg/kg/dia de insulina, inalação somente bynose-only. Não foi observada incidência aumentada de tumores em sistemas de exposição equivalente à insulina na dose máxima diária de AFREZZA de 99 mg com base na comparação de áreas relativas da superfície corporal entre espécies.

Num estudo de carcinogenicidade de 26 semanas, ratos transgênicos (Tg-ras-H2) deram doses de até 75 mg/kg/dia de portador e até 5 mg/kg/dia de AFREZZA. Não foi observada incidência aumentada de tumores.

AFREZZA não foi genotóxico no ensaio de mutagenicidade bacteriana Ames e no ensaio de aberração cromossômica, usando linfócitos periféricos humanos com ou sem ativação metabólica. O portador sozinho não foi genotóxico no ensaio in vivo de micronúcleo em camundongos.

Em ratos do sexo feminino administradas doses subcutâneas de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de portador (veículo sem insulina) a partir de 2 semanas antes da tomografia até o 7º dia de gestação, não houve efeitos adversos na fertilidade masculina em doses de até 100 mg/kg/dia (uma exposição sistêmica 14-21 vezes que segue a dose máxima diária de AFREZZA de 99 mg com base na AUC). Em ratos do sexo feminino houve aumento da perda pré e pós-implantação a 100 mg/kg/dia mas não a 30mg/kg/dia (uma exposição sistêmica 14-21 vezes maior que a dose máxima diária de AFREZZAdose de 99 mg com base na AUC).

Uso em populações específicas

Pregnância

Resumo do risco

Dados disponíveis limitados com o uso de AFREZZA em gestantes são insuficientes para determinar os riscos associados ao uso de drogas para o desenvolvimento adverso. A informação disponível de estudos publicados com insulina humana utilizada durante a gravidez não relatou uma associação clara com insulina humana e resultados de desenvolvimento adversos (ver Dados). Existem riscos para a mãe e o feto associados a diabetes mal controlada na gravidez (ver ClinicalConsiderations). Em estudos de reprodução animal, não houve resultados de desenvolvimento adverso com administração subcutânea de partículas portadoras (veículo sem insulina) a ratos grávidos durante a organogénese nas doses 14-21 vezes a dose máxima diária recomendada (ver Dados).

O risco estimado de defeitos congênitos maiores é de 6-10% em mulheres com diabetes pré-gestacional com HbA1c >7 e tem sido relatado como sendo tão alto quanto 20-25% em mulheres com HbA1c >10. O risco estimado de aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos Estados Unidos, o risco estimado de antecedentes de defeitos congênitos maiores e aborto em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Considerações clínicas

DiseAssociada ao Embrião/Fetal

Diabetes pobremente controlada na gravidez aumenta o risco de cetoacidose diabética, pré-eclâmpsia, aborto espontâneo, parto prematuro, nado-morto e complicações no parto. A diabetes mal controlada aumenta o risco fetal de anomalias congênitas graves, parto parado e morbidade relacionada àmacrossomia.

Dados

Dados humanos

Existem dados limitados com o uso de AFREZZA em mulheres grávidas. Os dados publicados não relatam uma associação clara com insulina humana e defeitos de nascença, aborto espontâneo ou resultados maternais ou fetais adversos quando a insulina humana é usada durante a gravidez. Contudo, estes estudos não podem estabelecer de forma definitiva a ausência de qualquer risco devido a limitações metodológicas, incluindo o tamanho reduzido da amostra e a falta de cegueira.

Dados Anuais

Em ratos grávidas administradas em doses subcutâneas de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de partículas portadoras (veículo sem insulina) desde o dia de gestação6 até 17 (organogênese), não foram observadas malformações maiores em até 100mg/kg/dia (exposição sistêmica 14-21 vezes a exposição sistêmica humana, resultante da dose máxima diária recomendada de 99 mg de AFREZZA com base na AUC).

Em coelhos prenhes com doses subcutâneas de 2, 10,e 100 mg/kg/dia de partículas portadoras (veículo sem insulina) do 7º ao 19º dia de gestação (organogênese), foram observados efeitos maternos adversos em todos os grupos de doses (em exposição humana sistêmica após dose de 99 mg de AFREZZA, com base na AUC).

Em ratos prenhes com doses subcutâneas de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de partículas portadoras (veículo sem insulina) desde o dia de gestação7 até o dia de lactação 20 (desmame), diminuição do epidídimo e do peso dos testículos, entretanto, não foi observada diminuição da fertilidade, e o aprendizado prejudicado foi observado em filhotes em ≥ 30 mg/kg/dia (uma exposição sistêmica 6 vezes a exposição humana sistêmica na dose máxima diária de AFREZZA de 99 mg, com base na AUC).

Lactação

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de AFREZZA no leite humano, os efeitos no lactente amamentado, ou os efeitos na produção de leite.Um pequeno estudo publicado relatou a presença de insulina exógena no leite humano. Não foram observados efeitos adversos em bebês. As partículas portadoras estão presentes no leite de rato (ver dados). Efeitos adversos potenciais relacionados à administração inalatória de AFREZZA são improváveis de serem associados à exposição potencial do AFREZZA através do leite materno. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de AFREZZA e qualquer potencial efeito adverso sobre o leite materno de AFREZZA ou da condição materna subjacente.

Data

A administração subcutânea da partícula portadora de AFREZZA em ratos inlactantes resultou na excreção da partícula portadora no leite de rato em níveis que foram aproximadamente 10% da exposição materna. Dados os resultados do estudo com ratos, é altamente provável que a insulina e o material portador na AFREZZA sejam excretados no leite humano.

Uso Pediátrico

AFREZZA não foi estudado em pacientes menores de 18 anos.

Uso Geriátrico

Nos estudos clínicos da AFREZZA, 381 pacientes tinham 65 anos de idade ou mais, dos quais 20 tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças excessivas de segurança ou eficácia entre pacientes com mais de 65 anos e pacientes mais jovens.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos/farmacodinâmicos para avaliar o efeito da idade.

Imparidade hepática

Não foi estudado o efeito da deficiência hepática sobre a farmacocinética da AFREZZA. A monitorização frequente da glicose e o ajuste da dose pode ser necessário para a AFREZZA em pacientes com insuficiência hepática .

Imparidade renal

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da AFREZZA não foi estudado. Alguns estudos com insulina humana têm mostrado níveis de insulina circulantes aumentados em pacientes com insuficiência renal, podendo ser necessário o monitoramento frequente da glicose e ajuste da dose para pacientes com insuficiência renal com AFREZZA .