American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

ROLE OF CYSTEINYL LEUKOTRIENES IN AIRWAY INFLAMMATION
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Broncoprovocação segmental com antígeno tem sido usada para estudar a resposta alérgica das vias aéreas. A resposta imediata ao antígeno está associada à ativação dos mastócitos, fazendo com que liberem mediadores pré-formados, incluindo histamina e triptase. Os estudos de broncoprovocação podem ser realizados usando doses baixas, médias ou altas de desafio de antígeno, com desafio salino como controle. Pouco depois do desafio de antígeno salino ou de baixa dose, apenas concentrações baixas de LTC4 podem ser recuperadas por BAL (18). Com o desafio de alta dose de antígeno, houve um aumento imediato dos níveis de LTC4, presumivelmente como resultado da liberação de mastócitos após o disparo do antígeno (18). Entretanto, 48 h após o desafio do antígeno, o quadro foi bem diferente; o desafio do antígeno aumentou acentuadamente e dependendo da dose, a quantidade de LTC4 no fluido BAL. As concentrações de LTC4 fortemente correlacionadas com o número de eosinófilos recrutados na via aérea (Figura 1), o que sugere que o desafio antigênico causa recrutamento e ativação de eosinófilos.

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Fig. 1. Correlação de eosinófilos e LTC4 48 h após broncoprovocação antigênica segmentar. A linha de regressão (linha sólida) e os níveis de confiança de 95% (linhas pontilhadas) são mostrados. Reimpresso da Referência 18 com permissão.

Os mecanismos de recrutamento e ativação dos eosinófilos não estão totalmente estabelecidos; entretanto, é provável que os eosinófilos recrutados para as vias aéreas liberem LTC4, onde pode afetar o tônus muscular liso das vias aéreas e a permeabilidade vascular. Associado à resposta tardia ao antígeno, há geração de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a IL-5. Esta citocina é importante na estimulação da produção de medula óssea de eosinófilos, no recrutamento (ou disponibilidade para recrutamento) de eosinófilos para as vias aéreas, e possivelmente, na função destas células. Se a IL-5 ou outras citocinas também determinam a liberação de LTC4 de eosinófilos ainda não foi totalmente estabelecida.

Em um estudo preliminar envolvendo quatro pacientes com asma, a inalação de LTE4 aumentou o número de eosinófilos e neutrófilos encontrados em biópsias de mucosas 4 h depois (19). O número médio de eosinófilos foi 10 vezes maior do que o número de neutrófilos. Assim, a inalação de LTE4 não só pode produzir obstrução das vias aéreas, como também parece ser capaz de direcionar o recrutamento de eosinófilos.

Alguns pacientes com asma são intolerantes à aspirina, uma resposta que parece ser dependente da geração de cysLTs. Esta condição é geralmente encontrada em indivíduos que têm asma não alérgica com pólipos nasais e sinusite coexistentes, e asma mais grave. Após a administração de aspirina a esses pacientes, ocorre uma queda profunda do VEF1, com um aumento associado dos sinais e sintomas naso-oculares (20). Esses indivíduos freqüentemente apresentam rinorréia profunda que ocorre em associação com o desenvolvimento de obstrução do fluxo aéreo. Como a triptase e a histamina são detectáveis nas secreções nasais desses pacientes, essa resposta à aspirina provavelmente envolve a ativação dos mastócitos. Após a exposição à aspirina, há um aumento acentuado da excreção urinária de TEP4 em pacientes asmáticos com sensibilidade à aspirina. Em pacientes asmáticos que não são sensíveis à aspirina, este aumento na excreção urinária de LTE4 não é observado. Assim, a asma induzida pela aspirina é outra situação em que o desenvolvimento de obstrução do fluxo aéreo está associado ao aumento da produção de cysLT. Como a asma induzida pela aspirina nem sempre está associada ao aumento da hiper-responsividade das vias aéreas, esta síndrome parece ser principalmente uma resposta aguda do músculo liso das vias aéreas, para a qual os cysLTs são o principal mediador.

Existem observações que sugerem que os cysLTs parecem estar envolvidos nos componentes inflamatórios da asma. Por exemplo, o desafio antigênico em alguns pacientes com asma produz obstrução das vias aéreas tanto na fase precoce quanto na fase tardia. O VEF1 diminui imediatamente após o antígeno, e então uma segunda fase de obstrução do fluxo aéreo ocorre cerca de 6 h mais tarde. Em pacientes que apresentam respostas tanto na fase precoce quanto na fase tardia, há um aumento significativo na excreção do TEP4 urinário em relação ao desafio antigênico, com níveis mais elevados de TEP4 detectados de 6 a 7 h após o desafio antigênico (21) (Figura 2). A resposta tardia está associada ao aumento da hiperresponsividade das vias aéreas e inflamação das vias aéreas, como pode ser observado quando são realizadas biópsias de BAL ou mucosas. Assim, pode-se postular o seguinte cenário: o desafio antigênico leva à geração do cysLT, que, por sua vez, sinaliza o recrutamento de eosinófilos. O recrutamento destas células para as vias aéreas pode causar sensibilidade brônquica a efeitos inflamatórios e hiperresponsividade. Embora isto seja obviamente uma simplificação excessiva dos eventos reais, ilustra a relação destes processos com a fisiopatologia da reação de fase tardia, um modelo de inflamação das vias aéreas.

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Fig. 2. Alteração do VEF1 (%) em cinco sujeitos que desenvolveram uma resposta asmática tardia isolada após inalação de agentes sensibilizantes ocupacionais (círculo fechado) e após inalação do diluente apropriado (círculo aberto). Também estão ilustrados os níveis de LTE4 urinário (média e SEM) medidos antes da inalação do diluente (barras abertas) ou do agente sensibilizante (barras sólidas) entre 2 a 3 h e entre 6 a 7 h após a inalação. Reimpresso da referência 21.

Em estudos avaliando células epiteliais e biópsias de vias aéreas de pacientes com asma, foram encontrados marcadores distintos para o aumento da geração de leucotrieno. O número de 15 células lipoxigenase-positivas em biópsias de mucosa brônquica de pacientes com asma foi significativamente maior do que em indivíduos saudáveis (22). Isto levanta a possibilidade de que haja uma maior capacidade geral de geração de produto lipoxigenase em pacientes com asma.

p>Algumas evidências também apontam para a possibilidade dos cysLTs desempenharem um papel direto no desenvolvimento da hiper-responsividade das vias aéreas. Foi demonstrado que a resposta à histamina aumentou após a inalação de LTE4-um efeito que foi máximo 7 h mais tarde, mas ainda evidente após 4 d (23). Em contraste, a metacolina não afeta a resposta à histamina. Em outro estudo, a resposta à histamina não foi alterada durante um período de 7 horas após a exposição à soro fisiológico ou metacolina. Entretanto, a resposta à histamina foi aumentada após a inalação de LTC4, LTD4 ou LTE4 – com efeitos máximos observados após 4 h (24). O mecanismo pelo qual os cysLTs afetaram a resposta das vias aéreas à histamina não foi descrito. Entretanto, é tentador especular que ele envolve eventos inflamatórios nas vias aéreas e pode envolver o recrutamento de eosinófilos, como já foi relatado anteriormente após inalação de LTE4 (19).

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