Participantes
Figura 1.
Figure 1. Inscrição, Randomização e Acompanhamento.
Recrutamos 1054 participantes (incluindo 228 do estudo piloto interno de um único centro) em 26 locais do Reino Unido (mediana, 8 participantes por local; intervalo interquartil, 4 a 24) entre Junho de 2010 e Outubro de 2015. Dos 42 participantes que não completaram o acompanhamento, 39 não tinham dados finais registrados; a análise modificada de intenção de tratamento incluiu, portanto, 1015 participantes. A análise por protocolo incluiu 909 participantes (Figura 1).
Tabela 1.
Tabela 1. Características de base dos participantes do ensaio.
Os participantes foram bem comparados em relação às características da linha de base (Tabela 1, e Tabela S1 no Anexo Complementar); 639 dos 1054 participantes (60,6%) tinham infecção relacionada à guerra metálica, e 80 (7,6%) foram tratados sem intervenção cirúrgica. O diagnóstico basal da infecção foi determinado com base em achados clínicos em 558 dos 1054 participantes (52,9%) e, nos casos em que foram submetidas amostras, com base em achados microbiológicos em 802 dos 1003 participantes (80,0%) e achados histológicos em 543 dos 636 (85,4%). Detalhes adicionais são fornecidos na Tabela S1A no Apêndice Suplementar. Investigadores e uma comissão de avaliação independente com membros que desconheciam as atribuições do grupo de tratamento usaram critérios pré-definidos, detalhados no Apêndice Suplementar, para determinar a certeza diagnóstica na linha de base: 954 participantes (90,5%) tinham infecção definida, 23 (2,2%) tinham infecção provável e 76 (7,2%) tinham possível infecção (os dados não estavam disponíveis para 1 participante).
Rota e Duração da Terapia Antibiótica
Figura 2.
Figure 2. Roteiro e Duração da Terapia Antibiótica.
Painel A mostra a porcentagem de participantes recebendo antibióticos intravenosos desde o início do episódio de tratamento (ou seja, a data da cirurgia definitiva ou, se a cirurgia não foi realizada, o início da antibioticoterapia curativa planejada) até o dia 60. Os participantes que tinham sido designados aleatoriamente para receber terapia oral e receberam terapia intravenosa estavam a fazê-lo porque lhes foram prescritos antibióticos intravenosos durante até 5 dias para uma infecção intercorrente não relacionada com a infecção ortopédica incidente (permitida pelo protocolo); não podiam ou não queriam tomar terapia oral por qualquer razão (ponto final secundário); foram, após a aleatorização, considerados como não tendo opções orais adequadas para a antibioticoterapia com base nos resultados de susceptibilidade emergente (ponto final secundário); ou tinham tido uma potencial falha no tratamento (ponto final primário). A maioria dos participantes que tinham sido designados aleatoriamente para receber terapia intravenosa, mas que estavam recebendo terapia oral no mesmo período, estava fazendo isso devido a uma falha no acesso intravenoso (ponto final secundário). O painel B mostra a percentagem de participantes que receberam algum antibiótico durante o seguimento final. A linha vertical indica 6 semanas após o início do tratamento (ou seja, o final do período de intervenção).
A maior parte dos participantes (93,3% dos do grupo intravenoso e 89,3% dos do grupo oral) iniciou seu regime de tratamento designado aleatoriamente dentro de 7 dias após a cirurgia ou o início da antibioticoterapia. No grupo intravenoso, a porcentagem de participantes recebendo terapia intravenosa diminuiu lentamente e depois caiu substancialmente às 6 semanas, refletindo as mudanças de tratamento planejadas. Durante o mesmo período, aproximadamente 10% dos participantes do grupo oral estavam recebendo terapia intravenosa a qualquer momento (Figura 2A). A terapia antibiótica continuou além das 6 semanas por 805 de 1049 participantes (76,7%); a duração total mediana da terapia foi de 78 dias (intervalo interquartil, 42 a 99) no grupo intravenoso e 71 dias (intervalo interquartil, 43 a 94) no grupo oral (P=0,63) (Figura 2B).
Análise Primária
Falha no tratamento definitivo, definida segundo critérios clínicos, microbiológicos ou histológicos (Tabela S2 do Anexo Suplementar) e julgada por um comitê de ponto final com membros que desconheciam as atribuições do grupo tratado, ocorreu em 74 de 506 participantes (14,6%) no grupo intravenoso e 67 de 509 (13,2%) no grupo oral. Foram imputados os dados em falta do ponto final de 39 dos 1054 participantes (3,7%) (Tabela S3 do Apêndice Suplementar). A diferença no risco de falha do tratamento definitivo (grupo oral vs. grupo intravenoso) na população com intenção de tratamento foi de -1,4 pontos percentuais (intervalo de confiança de 90%, -4,9 a 2,2; IC 95%, -5,6 a 2,9), atendendo assim aos critérios de não-inferioridade baseados na margem de 7,5 pontos percentuais ou 5 pontos percentuais.
Figura 3.
Figure 3. Diferenças no Risco de acordo com a Análise Realizada.
As estimativas pontuais para as diferenças nas taxas de falha são mostradas com intervalos de confiança de 90% (linhas grossas) e 95% (linhas finas) em duas faces. A margem de não-inferioridade é indicada pela linha a tracejado vertical. O uso de intervalos de confiança de 90% em dois lados foi pré-especificado no protocolo do estudo de acordo com o cálculo do tamanho da amostra. Como agora os intervalos de confiança de 95% também são normalmente incluídos em estudos de não-inferioridade, eles são mostrados aqui para avaliar a sensibilidade dos resultados a uma mudança no nível de significância. Na população com intenção de tratamento, os dados em falta foram imputados com o uso de múltiplas imputações por equações encadeadas. A população de intenção de tratamento modificada incluiu apenas os participantes com dados completos do ponto final. A análise de sensibilidade ao pior caso mostra os resultados com base na pior hipótese possível de que, para os participantes com dados em falta, todos os participantes que foram aleatoriamente designados para receber terapia oral e nenhum participante que foi designado aleatoriamente para receber terapia intravenosa tiveram falhas definitivas de tratamento, introduzindo assim o pior viés possível contra a estratégia oral.
As análises modificadas de intenção de tratamento e por protocolo foram consistentes com a análise de intenção de tratamento (Figura 3), assim como uma análise Bayesiana exploratória que estimou uma probabilidade de 0,1% e 12,7% de que o tratamento oral fosse pelo menos 5 pontos percentuais e pelo menos 1 ponto percentual inferior, respectivamente, ao tratamento intravenoso. Um cenário de “pior caso” para dados ausentes (ou seja, um em que foi assumido que, para os participantes com dados ausentes, todos aqueles que foram aleatoriamente designados para receber terapia oral e nenhum daqueles que foram designados aleatoriamente para receber terapia intravenosa tiveram falhas definitivas no tratamento) era consistente com a não-inferioridade quando a margem de 7,5 pontos percentuais foi utilizada.
Não houve evidência de heterogeneidade de acordo com o centro (P=0,51) (Fig. S1 no Apêndice Suplementar). Nenhuma análise pré-definida ou post hoc de subgrupos mostrou vantagem no resultado da terapia intravenosa ou oral (P>0,05 para todas as análises de heterogeneidade) (Fig. S2 do Apêndice Suplementar), e não houve evidência de diferença significativa entre grupos no tempo de falha do tratamento (P=0.57) (Fig. S3 do Apêndice Suplementar).
Secundary End Points
Na população de intenção de tratamento modificada, prováveis ou possíveis falhas no tratamento ocorreram em 6 de 506 participantes (1,2%) no grupo intravenoso e 10 de 509 participantes (2,0%) no grupo oral. A diferença (oral menos intravenoso) no risco de qualquer falha no tratamento (definitiva, provável ou possível) foi de -0,7 pontos percentuais (90% IC, -4,4 a 3,1; 95% IC, -5,1 a 3,8) (Tabela S4 no Apêndice Suplementar). Os membros do comitê de pontos finais foram unânimes em classificar 136 dos 141 casos (96%) como falha no tratamento definitivo e 13 dos 16 casos (81%) como falha provável ou possível no tratamento. O consenso sobre os restantes 8 casos foi alcançado por discussão.
Tabela 2.
Tabela 2. Eventos Adversos Graves e Pontos Finais Secundários.
A descontinuação precoce da estratégia de tratamento atribuída aleatoriamente foi mais comum no grupo intravenoso do que no grupo oral (99 de 523 participantes vs. 67 de 523 , P=0,006), assim como as complicações associadas ao cateter intravenoso (49 de 523 vs. 5 de 523 , P<0,001). Não houve diferença significativa na incidência de diarréia associada a C. difficile (9 de 523 no grupo intravenoso e 5 de 523 no grupo oral, P=0,30) ou na porcentagem de participantes que relataram pelo menos um evento adverso grave (146 de 527 no grupo intravenoso e 138 de 527 (26,2%) no grupo oral, P=0,58) (Tabela 2). A mediana da permanência hospitalar foi significativamente maior no grupo intravenoso do que no grupo oral (14 dias vs. 11 dias , P<0,001) (Fig. S4 no Apêndice Suplementar).
Patient-Reported Outcome Measures
A mediana da pontuação EQ-5D-3L, Oxford Hip Score, e Oxford Knee Score melhorou ao longo do tempo em ambos os grupos. Nos dias 120 e 365, nem o EQ-5D-3L nem o Índice de Joelho Oxford diferiram significativamente entre os grupos (P=0,61 e P=0,18, respectivamente), mas melhor Índice de Joelho Oxford foi observado no grupo oral do que no intravenoso em ambos os pontos de tempo (P=0,01 e P=0,04, respectivamente) (Tabela S5 no Apêndice Suplementar).
Adesistência ao tratamento
Morisky scores de 6 ou mais (indicando média ou alta adesão) no 42º dia, o que interpretamos como indicando um risco limitado de falha no tratamento relacionado à adesão, foram relatados por 75 dos 80 participantes (93,8%) no grupo intravenoso que administraram sua própria medicação e por 283 dos 323 participantes (87,6%) no grupo oral (Tabela S6 no Apêndice Suplementar). Os dados dos participantes do grupo oral, cuja aderência foi monitorada por meio de um Sistema de Monitoramento de Eventos de Medicação, mostraram aderência superior a 95% dose-por-dose em 56 dos 62 participantes (90,3%); 154 das 4060 doses planejadas (3.8%) não foram tomadas (Tabela S7 do Anexo Suplementar).
Terapia Antibiótica Planejada
Os regimes antibióticos intravenosos e orais originalmente planejados pelos médicos dos participantes foram documentados antes da randomização para 917 e 945 participantes, respectivamente. Os antibióticos intravenosos mais freqüentemente planejados foram glicopeptídeos (380 de 917 participantes) e cefalosporinas (345 de 917) (Tabela S8 no Apêndice Suplementar). Os antibióticos orais mais frequentemente planejados (excluindo rifampicina) foram quinolonas (414 de 945 participantes ) e terapia oral combinada (133 de 945 ) (Tabela S9 no Apêndice Suplementar). Os resultados não variaram significativamente entre os grupos de acordo com o agente antibiótico intravenoso ou oral pretendido (P=0,42 e P=0,80, respectivamente, para heterogeneidade) (Fig. S2 do Apêndice Suplementar). Os antibióticos prescritos (excluindo rifampicina), definidos pelo uso por pelo menos 7 dias durante o período inicial de tratamento de 6 semanas, foram mais comumente glicopeptídeos (214 de 521 participantes ) e cefalosporinas (173 de 521 ) no grupo intravenoso e quinolonas (191 de 523 ) e terapia combinada (87 de 523 ) no grupo oral (Tabela S10 do Apêndice Suplementar).
O uso pretendido da rifampicina oral adjunta foi analisado separadamente; foi incluída com terapia intravenosa planejada para 142 de 917 participantes (15,5%) e com terapia oral planejada em 487 de 945 participantes (51,5%). Os resultados não variaram significativamente de acordo com o uso pretendido da rifampicina (P=0,22 para heterogeneidade) (Fig. S2 no Apêndice Suplementar). A adição de rifampicina adjunta foi permitida em qualquer altura após aleatorização; 120 de 523 participantes (22,9%) no grupo intravenoso e 165 de 526 participantes (31,4%) no grupo oral receberam rifampicina durante pelo menos 6 semanas entre a aleatorização e o seguimento final (Tabela S11 no Apêndice Suplementar).