Ataxia telangiectasia: uma revisão

Ataxia telangiectasia, ou A-T, também é referida como Síndrome de Louis-Bar (OMIM #208900). Orphanet Orpha Number: ORPHA100. A-T recebeu o seu nome comum por Elena Boder e Robert P. Sedgwick, que em 1957 descreveram uma síndrome familiar de ataxia cerebelar progressiva, telangiectasia oculocutânea e infecção pulmonar frequente .

Definição

A-T é uma ataxia cerebelar autossómica recessiva. Também tem sido amplamente referido como uma síndrome de instabilidade do genoma, uma síndrome de instabilidade cromossômica, um distúrbio de reparação do DNA, uma síndrome de resposta ao dano do DNA (DDR) e, menos comumente, como uma síndrome neurocutânea. A-T é caracterizada por degeneração cerebelar progressiva, telangiectasia, imunodeficiência, infecções sinopulmonares recorrentes, sensibilidade à radiação, envelhecimento precoce e predisposição para o desenvolvimento de câncer, especialmente de origem linfóide. Outras anormalidades incluem mau crescimento, atrofia gonadal, atraso no desenvolvimento puberal e diabetes insulino-resistente. É importante notar que a A-T é uma doença complexa e nem todas as pessoas têm a mesma apresentação clínica, constelação de sintomas e/ou resultados laboratoriais (por exemplo, a telangiectasia não está presente em todos os indivíduos com A-T, ver descrição clínica abaixo).

Células derivadas de pacientes com A-T demonstram sensibilidade à irradiação ionizante, instabilidade cromossômica, telômeros encurtados, senescência prematura e uma resposta defeituosa às quebras de fio duplo de DNA (DSBs) (revistas em e mais recentemente em ).

Epidemiologia

Com exceção das populações consanguíneas, indivíduos de todas as raças e etnias são afetados igualmente pela A-T. A prevalência é estimada em <1-9/100.000, embora tenham sido relatadas incidências tão altas quanto 1 em 40.000 e tão baixas quanto aproximadamente 1 em 300.000.

Descrição clínica

Porque nem todas as crianças se desenvolvem da mesma maneira ou no mesmo ritmo, o diagnóstico de A-T pode não ser feito até aos primeiros anos de escolaridade, quando os sintomas neurológicos (dificuldade de marcha, incoordenação da mão, movimentos oculares anormais), e a telangiectasia aparecem ou pioram. Diferentes formas ou apresentações de A-T têm sido descritas na literatura, sendo as mais graves categorizadas como “clássico”, “típico”, “início precoce” ou “início infantil” A-T, enquanto as formas mais suaves têm sido referidas como “variante”, “atípico”, “início tardio” ou “início adulto” A-T. Utilizamos os termos “clássico” e “suave” para distinguir as duas apresentações clínicas diferentes, mas amplamente reconhecidas, da A-T. Pessoas com A-T leve apresentam manifestações menos graves, de início mais tardio, associadas a maior sobrevida (para uma comparação mais detalhada das formas clínicas clássicas e leves de A-T, ver Etiologia: Genótipo/ Correlações de Fenótipo).

Ataxia e outras manifestações neurológicas

Na apresentação clássica da doença, a ataxia aparece pela primeira vez durante a fase infantil, quando as crianças começam a sentar-se e a andar. Crianças com A-T frequentemente começam a andar em idade normal, mas depois não conseguem melhorar muito da sua marcha vacilante inicial (revista em e ). Muitas vezes elas têm problemas em pé ou sentadas e tendem a balançar lentamente de um lado para o outro ou para trás. Como a maioria das crianças com A-T clássica tem sintomas neurológicos estáveis durante os primeiros 4-5 anos de vida, inicialmente podem ser rotuladas como tendo “paralisia cerebral atáxica”, mas a existência de tal síndrome é nosologicamente pouco clara.

Nos anos de escola primária, caminhar torna-se mais difícil, e as crianças usam portas e paredes para se apoiarem. Crianças com A-T muitas vezes correm ou caminham rapidamente, e o fazem com uma postura curiosamente estreita, em deferência a caminhar com mais cuidado e devagar. Por volta do início da segunda década, as crianças com A-T clássica começam a usar uma cadeira de rodas no ambiente comunitário. Durante os anos de escola, as crianças têm frequentemente dificuldades crescentes com a leitura devido à coordenação deficiente do movimento ocular (ver “Olho e Visão” abaixo). Ao mesmo tempo, podem surgir outros problemas com funções motoras finas (escrita, coloração e uso de utensílios para comer) e com disartria (). A baba pode persistir além das idades esperadas e particularmente em crianças pequenas quando elas estão cansadas ou concentradas. A maioria destes problemas neurológicos deixam de progredir após a idade de cerca de 12-15 anos.

Em qualquer idade, contudo, os indivíduos com A-T podem desenvolver dificuldades crescentes com movimentos involuntários. Estes podem assumir muitas formas, incluindo a coréia, a atetose, a distonia, os movimentos mioclônicos, ou vários tremores, incluindo movimentos rítmicos e não rítmicos que complicam os movimentos pretendidos . Outros sintomas extrapiramidais podem incluir hipocinesia corporal ou bradicinesia e hipomimia facial ().

Perda dos reflexos tendinosos de avanço proximal é também característica da A-T , refletindo uma neuropatia progressiva sensorial e motora .

Embora muitas complicações sistêmicas possam criar um quadro clínico complexo, o padrão distinto de declínio neurológico associado com a apresentação clássica da A-T está representado na Fig. 1.

Neuro-imagens

A marca neuropatológica da A-T é a degeneração difusa ou atrofia dos vermes e hemisférios cerebelares, envolvendo células de Purkinje (PCs) e, em menor extensão, neurônios granulares. Várias anormalidades neuropatológicas (por exemplo, alterações neuronais, gliose e alterações vasculares) também foram observadas no cérebro, tronco cerebral e medula espinhal. (revisado extensivamente em e mais recentemente em ).

Embora os estudos de neuroimagem precoce em A-T tenham sido realizados usando tomografia computadorizada (TC), por razões técnicas, e devido à necessidade de radiação, a ressonância magnética (RM) é a modalidade preferida para visualização do sistema nervoso central (SNC) e medula espinhal em A-T. Estudos utilizando a RM com ponderação T1 e T2 e mais recentemente a RM de difusão (dMRI) foram publicados .

Para a maioria das pessoas com A-T, os estudos de neuroimagem na infância e infância são normais (e observações inéditas). À medida que a doença progride, os estudos de RM suportam o achado patológico de atrofia cerebelar variável, progressiva e difusa. Entre pacientes é notável que a magnitude da perda de volume correlaciona-se mal com características clínicas (observações inéditas).

Além da atrofia cerebelar, estudos de RM têm demonstrado anormalidades cerebrais, de matéria branca em pacientes mais velhos, incluindo depósitos de hemossiderina e vasos telangiectásicos cerebrais profundos, bem como alterações degenerativas nos trajetos corticomotores de matéria branca que se estendem do cerebelo em pacientes mais jovens com A-T .

Estudos de espectroscopia de ressonância magnética (MRS) para medir os níveis de vários metabolitos cerebrais também têm sido realizados para a A-T, embora com resultados algo conflitantes . Lin et al. encontraram níveis reduzidos de todos os metabólitos analisados (N-acetil aspartato , colina e creatina ) no vérmis cerebelar com tendência à diminuição dos níveis metabólicos nos hemisférios cerebelares, enquanto Wallis et al. observaram níveis aumentados de Cho no cerebelo de adultos com A-T .

Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para medir o metabolismo da glicose cerebral em indivíduos com A-T também foi realizado . Devido à exposição à radiação inerente à imagem PET, os participantes deste estudo foram restringidos aos 18 anos de idade ou mais. Embora o metabolismo da glicose tenha sido uniformemente reduzido no cerebelo de pacientes com A-T, o aumento do metabolismo observado no globus pallidus foi associado com a diminuição do desempenho motor. Estudos de imagem adicionais são justificados; entretanto, esses resultados sugerem que a estimulação cerebral profunda (DBS) visando o pálido pode ser uma opção terapêutica para A-T .

Telangiectasia

Telangiectasia dentro da conjuntiva bulbar sobre a esclerótica exposta dos olhos geralmente ocorre aos 5-8 anos de idade, mas às vezes mais tarde ou não ocorre de todo (Fig. 2) . A ausência de telangiectasia não exclui o diagnóstico de A-T. Embora potencialmente um problema cosmético, a telangiectasia ocular não sangra ou causa comichão, embora por vezes seja mal diagnosticada devido a conjuntivite crónica ou alergia. É a sua natureza constante, não mudando com o tempo, clima ou emoção, que os marca como diferentes de outros vasos sanguíneos visíveis. A telangiectasia também pode aparecer em áreas de pele expostas ao sol, especialmente o rosto e as orelhas. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).

Eye and vision

The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Os movimentos oculares anormais associados à A-T incluem: apraxia oculomotora, nistagmo (incluindo nistagmo horizontal no olhar primário, nistagmo no olhar lateral, nistagmo pós-rotatório e nistagmo alternado periódico), sacadas hipométricas e intrusões sacádicas, convergência/acomodação e anormalidades VOR . O estrabismo é comum. Pode haver dificuldade em coordenar a posição dos olhos e moldar a lente para ver claramente os objetos a curtas distâncias.

Aproblemas imunológicos

Sobre dois terços das pessoas com A-T têm anormalidades do sistema imunológico . As anormalidades mais comuns são níveis baixos de uma ou mais classes de imunoglobulina (subclasses IgG, IgA, IgM ou IgG), incapacidade de produzir anticorpos em resposta a vacinas ou infecções, e linfopenia, afetando especialmente os linfócitos T. Há um número reduzido de novas células B deixando a medula óssea e novas células T deixando o timo, proporções reduzidas de células B e T ingênuas, e repertório reduzido de receptores de antígenos. Uma pequena percentagem de pessoas com A-T também pode ter níveis elevados de IgM em combinação com deficiência de IgG e/ou IgA. Quando este é o sintoma presente no infante ou na infância, o diagnóstico de A-T pode ser confundido com o de síndrome de hiperIgM . Na maioria dos indivíduos com A-T, as anomalias imunológicas não se deterioram com o tempo, mas aproximadamente 10% desenvolverão problemas mais graves na maioria das vezes com imunidade humoral .

Infecções sinopulmonares são comuns em pessoas com A-T . Todas as crianças com A-T devem ter seu sistema imunológico avaliado para detectar aquelas com problemas graves que requerem tratamento para minimizar o número ou a gravidade das infecções.

As pessoas com A-T têm um risco aumentado de desenvolver doenças auto-imunes ou inflamatórias crônicas. Este risco é provavelmente um efeito secundário de sua imunodeficiência e não um efeito direto da falta de proteína da MTA. Os exemplos mais comuns de tais desordens na A-T incluem trombocitopenia imunológica (ITP), várias formas de artrite, e vitiligo.

Menos de 10% das pessoas com A-T desenvolvem granulomas cutâneos crônicos que se pensa serem devidos a inflamação desordenada .

Manifestações pulmonares

Doença pulmonar crônica se desenvolve em mais de 25% das pessoas com A-T . A tosse anelante, congestão torácica e/ou chiado podem ser sintomas iniciais de doença pulmonar subjacente numa pessoa com A-T. Esses sintomas podem ocorrer na ausência de outros sintomas sistêmicos, resultando em tratamento retardado. Se os sintomas respiratórios forem ignorados, podem ocorrer manifestações graves de doença pulmonar que incluem bronquiectasia, pneumonia recorrente, fibrose pulmonar e doença pulmonar intersticial (DPI). Embora nem sempre evitáveis, algumas dessas condições podem ser prevenidas pelo reconhecimento da causa e tratamento precoce .

Desregulação sintomática na A-T pode levar a pneumonia recorrente, bronquiectasia e DPI. A falta de depuração mucociliar de uma tosse inadequada e a aspiração crônica da função bulbar prejudicada podem aumentar a gravidade dos sintomas respiratórios crônicos.

Doença pulmonar restritiva é comum na A-T e é caracterizada por uma capacidade vital forçada (CVF) inferior ao normal. A baixa CVF e a diminuição da reserva pulmonar em pessoas com A-T podem aumentar o risco de complicações pulmonares de doenças respiratórias, estresse sistêmico e procedimentos anestésicos para cirurgia. A identificação daqueles com doença pulmonar restritiva pode ajudar os provedores a evitar complicações respiratórias durante anestesia e cirurgia eletiva e não eletiva. As causas de doença pulmonar restritiva na A-T incluem fraqueza muscular respiratória, dificuldade de coordenação dos músculos envolvidos na respiração e DPI . Telômeros encurtados e sensibilidade à radiação ionizante também são características da A-T e podem aumentar o risco de complicações como fibrose pulmonar no tratamento de neoplasias malignas .

Dois estudos encontraram uma associação entre níveis sistêmicos mais altos de citocinas pró-inflamatórias IL6 e IL8 e menor porcentagem de CVF em pessoas com A-T sugerindo uma ligação entre inflamação e declínio pulmonar nesta doença .

Câncer

P>Pessoas com A-T têm uma incidência altamente aumentada (aproximadamente 25% de risco vitalício) de cânceres. Linfomas e leucemias ocorrem mais frequentemente em pessoas com A-T clássico com menos de 20 anos de idade, mas os adultos são suscetíveis tanto a tumores linfóides quanto a uma variedade de tumores sólidos, incluindo carcinomas de mama, fígado, gástricos e esofágicos (observações não publicadas). Uma extensa análise dos tipos de cânceres que ocorrem tanto nas formas clássicas quanto nas formas leves da doença foi realizada em coortes combinadas do Reino Unido e dos Países Baixos .

Ainda não há como prever quais indivíduos com A-T desenvolverão câncer, e ao contrário da vigilância de muitos tumores sólidos (por exemplo, mamografia, colonoscopia, níveis de PSA), não há métodos aceitos para fornecer vigilância para linfomas e leucemias. O câncer hematopoiético deve ser considerado como uma possibilidade de diagnóstico sempre que surgirem potenciais sintomas (por exemplo, linfonodos persistentes inchados, febre inexplicada).

Câncer em portadores de A-T

Carriers, aqueles que têm uma cópia mutante do gene ATM, como os pais de uma pessoa com A-T, são geralmente saudáveis. Entretanto, uma meta-análise sistemática descobriu que os portadores de mutação da MTA têm uma vida útil reduzida devido ao câncer (mama e trato gastrintestinal) e doenças cardíacas isquêmicas .

Em particular, a MTA é considerada um gene de risco moderado ou de suscetibilidade moderada ao câncer de mama penetrante. As mulheres portadoras são consideradas como tendo um risco aumentado de aproximadamente 2,3 vezes para o desenvolvimento do câncer de mama em comparação com a população em geral . Uma meta-análise em 2016 constatou que o risco cumulativo de câncer de mama em portadores é de aproximadamente 6% aos 50 anos de idade e aproximadamente 30% aos 80 anos de idade. A vigilância padrão do câncer de mama, incluindo auto-exames mensais de mama e mamografia no horário habitual para a idade, é recomendada a menos que um indivíduo tenha outros fatores de risco (por exemplo, histórico familiar de câncer de mama).

Sensibilidade de radiação

As pessoas com A-T têm uma sensibilidade aumentada à radiação ionizante (raios X e raios gama), que pode ser citotóxica. A exposição aos raios X deve ser limitada aos momentos em que é medicamente necessária para fins de diagnóstico. A radioterapia por câncer ou qualquer outro motivo é geralmente prejudicial para indivíduos com A-T e deve ser realizada apenas em circunstâncias raras e em doses reduzidas. Embora as células A-T em cultura tenham uma resposta alterada aos danos do DNA a outros agentes genotóxicos (por exemplo, luz ultravioleta), os indivíduos com A-T não têm uma maior incidência de câncer de pele e podem lidar normalmente com a exposição ao sol, por isso não há necessidade de precauções especiais para a exposição à luz solar.

Sensibilidade à radiação em portadores

Células cultivadas de portadores heterozigotos de mutações da MTA têm sido relatadas como tendo uma sensibilidade variável mas “intermediária” à radiação, sendo mais sensíveis que as células de controle normais mas menos sensíveis que as células nulas da MTA homozigotos. Clinicamente, um estudo de 1998 sobre heterozigotos em famílias com A-T demonstrou não haver hipersensibilidade à radiação terapêutica para portadores de câncer de próstata e mama . Embora um estudo tenha relatado que as mulheres que possuem variantes patológicas raras e específicas da MTA e que recebem radiação terapêutica podem ter um risco elevado de desenvolver câncer de mama contralateral, esta precaução não se aplicará à maioria dos portadores que desenvolvem câncer de mama ou qualquer outro câncer. Em nossa opinião, a terapia do câncer em portadores de A-T deve ser baseada no que é considerado a opção atual e melhor curativa.

Alimentação, deglutição e nutrição

Alimentação e deglutição (deglutição) pode se tornar difícil para as pessoas com A-T à medida que envelhecem. Os objetivos primários para a alimentação e deglutição são: alimentação segura, adequada e agradável. Os movimentos involuntários podem dificultar a auto-alimentação e resultar em tempos de refeição confusos ou excessivamente prolongados. Em geral, refeições superiores a 30 minutos podem ser stressantes, interferir com outras actividades diárias e comprometer a hidratação e a ingestão nutricional.

Disfagia é comum na A-T e aparece tipicamente durante a segunda década de vida devido às alterações neurológicas que interferem com a coordenação dos movimentos da boca e da faringe necessários para uma deglutição segura e eficiente . Os problemas de coordenação envolvendo a boca podem dificultar a mastigação e aumentar a duração das refeições. Os problemas envolvendo a faringe podem causar aspiração de líquido, alimentos e saliva. A disfagia com aspiração silenciosa concomitante pode causar problemas pulmonares devido à dificuldade de escoamento de alimentos ou líquidos das vias respiratórias.

Dysphagia também pode resultar em comprometimento nutricional porque o processo de comer torna-se lento e difícil. Algumas pessoas com A-T param de comer ou reduzem a sua ingestão nas refeições devido à frustração ou fadiga com o processo. Uma ingestão calórica insuficiente pode comprometer o crescimento em crianças e a manutenção do peso em pessoas mais velhas, contribuindo para índices de massa corporal (IMC) mais baixos em comparação com indivíduos saudáveis, de acordo com a idade. A má nutrição pode exagerar a apresentação da incapacidade neurológica. O acoplamento respiratório anormal tem sido associado a um aumento do risco de aspiração e pode significar problemas de deglutição antes do desenvolvimento de sequelas nutricionais e pulmonares na A-T . Os sinais de alerta de um problema de deglutição são apresentados na Tabela 1.

Anormalidades endócrinas

Crescimento fraco

Crescimento fraco é uma característica comum do A-T. Compromisso nutricional, infecções e alteração do fator de crescimento e dos níveis hormonais têm sido propostos para contribuir para essa deficiência de crescimento . Um estudo das anormalidades endócrinas em uma coorte israelense de pacientes com A-T demonstrou que o comprometimento do crescimento estava presente na infância, antes do início dos sintomas neurológicos e dos problemas nutricionais comumente vistos na idade das crianças. Este estudo também mostrou que a deficiência de crescimento era mais proeminente nas mulheres do que nos homens, e que esta diferença é aparente em uma idade antes das gonadotropinas começarem a afetar as taxas de crescimento .

Desenvolvimento puberal retardado/disgênese gonadal

Infertilidade é freqüentemente descrita como uma faceta da A-T. Enquanto este é certamente o caso para os modelos de rato de A-T , em humanos pode ser mais preciso descrever as anormalidades reprodutivas como atrofia gonadal ou disgênese causando atraso no desenvolvimento puberal e menopausa precoce. As anormalidades no desenvolvimento e função gonadal parecem ser mais proeminentes nas fêmeas do que nos machos. Estamos cientes de gravidezes em pessoas com formas leves de A-T (e observações inéditas), mas não em ninguém com a forma clássica da doença.

Diabetes resistente à insulina

Uma minoria de pacientes com A-T sofre de diabetes resistente à insulina, que normalmente aparece como um evento tardio durante a progressão da doença. De notar que a redução da sensibilidade insulínica e disglicemia pode ser observada em indivíduos com A-T que não têm diabetes .

Pêlo e pele

A-T pode causar características de envelhecimento precoce, tais como o envelhecimento prematuro do cabelo . Pessoas com A-T também podem ter uma prevalência aumentada de vitiligo, e verrugas que podem ser extensas e recalcitrantes ao tratamento ( e observações inéditas).

Dormir

Interessantemente, ao contrário de outros distúrbios neuromotores, como a Distrofia Muscular de Duchenne, a polissonografia da noite para o dia não identificou anormalidades nas trocas gasosas regulares relacionadas ao sono em pacientes com A-T. Observou-se que a maioria dos sujeitos estudados diminuiu a eficiência do sono que tem sido associada a estados de doença crônica .

Cognição

Muitos poucos estudos neuropsicológicos têm sido realizados em indivíduos com A-T. Um estudo realizado em 2000 demonstrou déficits no julgamento da duração (ou seja, o “julgamento de intervalos de tempo explícitos” ou tempo perceptual) .

Estudos subseqüentes demonstraram que certos déficits cognitivos aparecem relativamente cedo na A-T, tornando-se então mais amplos e profundos durante estágios posteriores da doença . Nesses estudos, foram observadas deficiências específicas no funcionamento intelectual, memória não-verbal, raciocínio e cálculo verbal abstrato e função executiva. Também foram observados déficits pronunciados no timing perceptual; entretanto, o funcionamento da linguagem não foi prejudicado e a “linguagem expressiva” foi notada como uma força em crianças com A-T, mesmo em estágios posteriores da doença. Os déficits cognitivos observados na A-T têm sido característicos da Síndrome Cognitiva Afetiva Cerebelar (SAAC) .

Formações ortopédicas

A deformidade adquirida dos pés é comum em pessoas com A-T (observações inéditas) e compõe a dificuldade que os indivíduos têm em caminhar devido à coordenação deficiente. A escoliose também ocorre (e observações inéditas), mas é relativamente incomum. Ocasionalmente, indivíduos com A-T desenvolvem contraturas dos dedos, na maioria das vezes devido a doença inflamatória do tecido conjuntivo, mas às vezes por neuropatia.

Manifestações em pacientes idosos ou idosos com A-T

Certos problemas ocorrem com uma frequência inesperadamente alta em pacientes com A-T que sobrevivem até os vinte anos e mais. A Tabela 2 fornece uma lista destes tipos de problemas.

De nota particular, anormalidades hepáticas, tais como níveis elevados de transaminase sérica, esteatose e cirrose não alcoólica, incluindo alterações fibróticas, foram observados como pessoas com idade A-T, bem como níveis elevados de triglicéridos e colesterol .

O espectro da doença maligna também é diferente em indivíduos mais velhos com A-T clássico, pois há um risco aumentado para o desenvolvimento de tumores malignos linfóides e tumores sólidos em pessoas com mais de 20 anos (observações não publicadas).

Outras manifestações de A-T

Algumas pessoas com A-T sofrem de incontinência vesical e/ou intestinal que resulta de dificuldades com transferências e não de uma neuropatia dependente do comprimento. Alguns indivíduos também passam por um período de vômitos recorrentes que parece ser mais prevalente de manhã. Este vómito transitório mas repetido pode estar relacionado com o desenvolvimento de anomalias nos movimentos oculares, uma vez que as pessoas podem ter uma sensação de enjoos ou tonturas com o movimento da cabeça. Esse sintoma pode ser tratado com medicamentos para o enjoo e geralmente se resolve em um período de meses, possivelmente à medida que as anormalidades do movimento ocular se tornam mais graves. ( e observações não publicadas).

Etiologia

Genética

O modo de herança para A-T é autossômico recessivo. O A-T é causado por mutações no gene ATM (ataxia telangiectasia, mutated) que foi clonado por Savitsky et al. em 1995 . A ATM está localizada no cromossomo humano 11q22-q23 e é composta por 66 exons (quatro não codificadores e 62 codificadores) com 150 kb de DNA genômico.

correlações genótipo / fenótipo

O gene ATM é grande, e embora certas populações contenham uma freqüência maior de mutações idênticas devido ao efeito fundador, não há uma área do gene especialmente suscetível à mutação. Mutações foram identificadas nas regiões proximal, central e distal do gene ATM humano . Estas incluem principalmente mutações sem sentido e mudanças de estrutura resultantes de inserções e exclusões, mas também mutações com sentido errôneo e vazamentos no local de emenda. A heterozigosidade composta é comum .

Em 1998, uma análise genótipo/fenótipo foi realizada em uma pequena coorte de indivíduos que tinham apresentações clínicas menos severas de A-T . Posteriormente, outras análises de correlações genótipo/fenótipo na gravidade da doença e no desenvolvimento de câncer foram realizadas em coortes A-T maiores ( e revisadas em ).

Briefly, a maioria das mutações da MTA são truncantes , criando fragmentos de proteína altamente instáveis. Em tais casos, a proteína da MTA não pode ser detectada pela mancha ocidental e a atividade da cinase da MTA não é observada. Indivíduos que possuem essas mutações têm uma apresentação clínica clássica de A-T, e a gravidade de sua doença segue um curso relativamente previsível (veja Fig. 1 e Tabela 3). Indivíduos com A-T possuindo proteína residual da MTA (observável pelo western blot) que não tem atividade cinase também podem apresentar esse fenótipo clássico .

Certas mutações de falta de sentido, mutações na estrutura ou mutações no local de emenda com fugas permitem a produção de quantidades residuais de proteína ATM funcional . A proteína ATM pode ser detectada em florações ocidentais e algum nível de atividade da cinase está presente. Os indivíduos que possuem esses tipos de mutações de ATM têm sido tradicionalmente referidos como “atípicos” ou “variantes”, e mais recentemente como “suaves”. Porque existe algum grau de função residual da MTA, seja da proteína normal ou mutante, a gravidade geral do seu curso clínico é menor, e a progressão da sua doença é mais lenta (Tabela 3). É de notar que na forma leve da doença, o diagnóstico de câncer pode preceder o diagnóstico de A-T . Como a radioterapia e a quimioterapia radiomimética podem ser especialmente citotóxicas em indivíduos com esta doença, o diagnóstico de A-T deve ser considerado para qualquer indivíduo com câncer que tenha um distúrbio não diagnosticado associado a distúrbio da marcha ou anormalidade do movimento ocular, especialmente se os sintomas forem progressivos.

Casos leves também têm sido relatados para apresentar sintomas neurológicos na idade adulta versus na infância; entretanto, em pelo menos um caso relatado os autores não puderam descartar definitivamente a possibilidade da existência de anormalidades neurológicas leves na infância .

Interessantemente, três leds “nulos” documentados foram relatados na literatura . A apresentação e progressão neurológica de sua doença é leve. Entretanto, esses pacientes têm mutações MTA nulas (framehift e splice site mutations causando truncagem), nenhuma proteína MTA detectável pela análise western blot, nenhuma atividade cinase e o fenótipo celular típico para a A-T clássica. Portanto, esses indivíduos compensam de alguma forma a ausência da proteína ATM em funcionamento. Embora raros, esses pacientes são de particular interesse porque os fatores genéticos e/ou ambientais que modificam a gravidade do seu curso clínico podem representar alvos para intervenções de tratamento.

Outras “variantes” de A-T foram descritas anteriormente em 1992 . Estes indivíduos possuíam uma apresentação clínica clássica, mas um fenótipo de radiosensibilidade celular intermediária. Dado que alguns indivíduos, embora raros, podem apresentar um curso de doença leve mas com uma radiosensibilidade celular clássica, parece que a gravidade clínica nem sempre se correlaciona com a sensibilidade à radiação in vitro das células cultivadas.

Patofisiologia: como a perda da proteína ATM cria um distúrbio multissistêmico?

O gene ATM codifica uma grande proteína 3056 de aminoácidos do mesmo nome cujo papel mais conhecido, e sem dúvida o mais bem compreendido, é coordenar a resposta celular aos DSBs de DNA. Entretanto, a cinase ATM também responde ao estresse oxidativo, outras formas de estresse genotóxico e outros estressores que afetam a homeostase celular, resultando na fosforilação e regulação direta de uma lista sempre crescente de substratos a jusante ( e revista em ). Um resumo das características da proteína ATM é apresentado na Tabela 4.

Cancer

Na ausência da proteína ATM, a rede de sinalização que responde ao DNA DSB é defeituosa, e as respostas a outros tipos de estresse genotóxico são reduzidas a vários graus. O resultado é a instabilidade genômica que pode levar ao desenvolvimento de cânceres .

Radiosensibilidade

Irradiação (por exemplo radioterapia para cancros) e compostos radiomiméticos (por exemplo, os utilizados nos protocolos de quimioterapia do cancro) induzem DSBs e outras lesões de ADN cuja reparação é gravemente prejudicada quando a ATM está ausente. Consequentemente, tais agentes podem se mostrar especialmente citotóxicos para pessoas com A-T.

Defeitos do sistema imunológico e cânceres relacionados à imunidade

As linfócitos se desenvolvem eles são submetidos a rearranjos genéticos para gerar diversidade clonal e recombinação de classe, processos que geram DSBs. Na ausência de ATM, o reparo efetivo desses DSBs é difícil. Como resultado, muitas pessoas com A-T têm um número reduzido de linfócitos e algum comprometimento da função dos linfócitos (como uma capacidade reduzida de produzir anticorpos em resposta a vacinas ou infecções). Além disso, podem ocorrer translocações cromossômicas como resultado da reparação aberrante do DSB, tornando estas células propensas ao desenvolvimento de câncer (linfomas e leucemias) (ver Tabela 5).

Interessantemente, tratamento de ratos deficientes em Atm com antioxidantes como a tempol, A N-acetil cisteína (NAC) ou o nitróxido antioxidante CTMIO atrasa o início do linfoma tímico, sugerindo que o estresse oxidativo caracterizado por ROS elevado e/ou sinalização redox anormal tem algum papel na linfomogênese destes animais e talvez dos seres humanos.

Neurodegeneração

A-T é um dos vários distúrbios reparadores de DNA que resulta em anormalidades neurológicas e/ou neurodegeneração (revisto em ). É possível que alguns dos sintomas mais devastadores da A-T sejam resultado da degeneração cerebelar progressiva, caracterizada pela perda gradual e/ou localização aberrante dos PCs e, em menor grau, pela perda gradual das células granulares. A causa da morte desta célula não é conhecida, embora muitas hipóteses tenham sido propostas (revistas em ). Hipóteses atuais para explicar a neurodegeneração associada à A-T estão resumidas na Tabela 6. Muitas das evidências existentes até o momento apóiam a idéia de que uma resposta defeituosa ao estresse genotóxico e/ou oxidativo contribui para a disfunção celular neuronal e para a morte na A-T. Entretanto, as hipóteses na Tabela 6 podem não ser mutuamente exclusivas e mais de um desses mecanismos pode estar subjacente à morte das células neuronais quando há uma ausência ou deficiência de MTA.

Importantly, A perda de células cerebelares não explica todas as anomalias neurológicas observadas em pessoas com A-T, e os efeitos da deficiência de ATM nas outras áreas do cérebro fora do cerebelo estão sendo ativamente investigados.

Doença pulmonar

Além dos déficits neurológicos que contribuem para a fraqueza do bulbar e as imunodeficiências que podem contribuir para a suscetibilidade a infecções sinopulmonares crônicas, vários outros fatores podem influenciar o desenvolvimento da doença pulmonar na A-T. Estes incluem o envelhecimento precoce, inflamação, stress oxidativo e incapacidade de reparar adequadamente os danos que ocorrem nos pulmões ao longo do tempo. O encurtamento do telômero também é uma característica da A-T e foi descoberto que está associado tanto a DPIs idiopáticas quanto a DPIs de base genética .

Disgênese gonadal

Porque DSBs programadas são geradas para iniciar a meiose, defeitos meióticos e parada podem ocorrer quando a MTA não está presente ( e revista em ) e podem contribuir para a disgênese gonadal associada à A-T.

Mudançasrogénicas

Células de pessoas com A-T demonstram instabilidade genómica, crescimento lento e senescência precoce na cultura, telómeros encurtados e uma resposta ao stress genotóxico de baixo nível e contínua. Estes factores podem contribuir para as alterações protéicas da pele e do cabelo, por vezes observadas em pessoas com A-T. Por exemplo, danos no DNA e instabilidade genómica causam diferenciação de células estaminais melanócitas (CEM) que produzem cinzento. Assim, a ATM pode agir como um “ponto de verificação da estaminais” protegendo contra a diferenciação das CEM e o envelhecimento prematuro do cabelo . Uma extensa revisão deste aspecto da A-T, incluindo as várias vias bioquímicas subjacentes, foi realizada .

Diabetes resistente à insulina

A descoberta de que a sinalização de insulina induz a fosforilação dependente da ATM do 4E-BP1 foi publicada em 2000 . Desde aquele tempo, outros têm demonstrado que os eixos receptores de insulina e fator de crescimento 1 (IGF-1) / IGF-1 são afetados pela perda da MTA em modelos celulares, ratos Atm-/- e em pacientes com A-T (recentemente revisados em e ). Além disso, a perda da proteína Atm em ratos ApoE-/- aumenta a resistência à insulina e exacerba outras características da síndrome metabólica. Portanto, o papel da MTA na sinalização metabólica da insulina e IGF-1 pode explicar o fenótipo diabético às vezes visto em A-T.

Níveis de alfa-fetoproteína (AFP) sem aumento

Níveis de AFP são muito altos em todos os recém-nascidos, e normalmente descem para níveis adultos durante o primeiro ano até 18 meses. Aproximadamente 95% das pessoas com A-T têm níveis elevados de AFP após os dois anos de idade, e os níveis medidos de AFP parecem aumentar lentamente ao longo do tempo. Porque a maioria dos indivíduos com A-T tem níveis elevados de AFP permanece desconhecida.

Aspecto da telangiectasia

A causa da telangiectasia ou vasos sanguíneos dilatados e aumentados na ausência da proteína ATM ainda não é conhecida.

Diagnóstico

Porque a A-T é tão rara, os médicos podem não estar familiarizados com os sintomas ou critérios para fazer um diagnóstico. O aparecimento tardio da telangiectasia também pode ser uma barreira para o diagnóstico.

Um diagnóstico de A-T pode geralmente ser feito pela combinação de características clínicas e anormalidades laboratoriais específicas. Uma variedade de achados laboratoriais anormais ocorre na maioria das pessoas com A-T, mas nem todas as anormalidades são observadas em todos os pacientes. Estas anormalidades estão listadas na Tabela 7.

O diagnóstico de A-T pode ser confirmado pela ausência ou deficiência da proteína da MTA e/ou atividade da cinase da MTA em linhas de células cultivadas estabelecidas a partir de linfócitos ou biópsias de pele ou a identificação de mutações patológicas no gene da MTA. Esses testes mais especializados nem sempre são necessários, mas são particularmente úteis se os sintomas de um indivíduo são atípicos.

Como o seqüenciamento exome inteiro torna-se prática clínica padrão para indivíduos com sintomas incomuns e/ou inexplicados, é provável que mais pessoas com formas leves de A-T serão diagnosticadas (e observações não publicadas). Isso necessariamente mudará nossa visão sobre a expressão fenotípica da A-T.

Diagnóstico diferencial

Existem vários outros distúrbios com sintomas semelhantes ou características laboratoriais que os médicos podem considerar ao diagnosticar a A-T . As três desordens mais comuns que às vezes são confundidas com a A-T são: paralisia cerebral, apraxia motora ocular congênita e ataxia de Friedreich. Cada uma delas pode ser distinguida da A-T pelo exame neurológico e história clínica (observações inéditas).

Paralisia cerebral (PC)

CP descreve qualquer desordem não progressiva da função motora decorrente de malformação ou dano cerebral precoce. Como a maioria das crianças que sofrem de A-T tem sintomas neurológicos estáveis durante os primeiros 4-5 anos de vida, um diagnóstico errado de paralisia cerebral não é incomum. No entanto, os marcos que foram alcançados e as funções neurológicas que se desenvolveram não se deterioram na PC, como muitas vezes acontece em crianças com A-T nos últimos anos da pré-escola. Além disso, a maioria das crianças com PC manifesta espasticidade regional ou difusa em um padrão não visto em A-T.

Os raros indivíduos que manifestam um distúrbio estático caracterizado por características predominantemente cerebelares têm sido rotulados como tendo “PC atáxico” (um termo de nosologia incerta). A maioria dos indivíduos deste grupo não começa a andar em idade normal; no entanto, a maioria das crianças com A-T o faz, embora muitas vezes “vacilem” desde o início. Crianças com ataxia causada por PC não irão manifestar as anormalidades laboratoriais associadas com A-T.

Apraxia motora ocular congênita

Apraxia motora ocular congênita (COMA; Cogan OMA) é um distúrbio raro de desenvolvimento retardado de sacadas visuais . COMA surge precocemente e melhora com o tempo, enquanto que em A-T dificuldades sacádicas semelhantes pioram com o tempo, normalmente nos primeiros anos de escola.

Ataxia frita de Friedreich (FA ou FRDA)

FRDA é a causa genética mais comum de ataxia em crianças e a ataxia cerebelar recessiva autossômica mais prevalente. Em FRDA, a ataxia aparece tipicamente entre 10 e 15 anos de idade, e difere da A-T pela ausência de telangiectasia e apraxia oculomotora, ausência precoce de reflexos tendinosos, uma AFP normal, presença frequente de escoliose e características anormais no ECG. FRDA e A-T também diferem no que diz respeito à propriocepção. Indivíduos com FRDA manifestam dificuldade em ficar de pé em um lugar que é muito aumentado pelo fechamento dos olhos (sinal positivo de Romberg). Isto não é característico da A-T, embora aqueles com A-T possam ter maior dificuldade em ficar de pé em um lugar com os olhos abertos ( e observações inéditas).

Há também outras doenças raras que podem ser confundidas com A-T, seja por causa de características clínicas semelhantes, uma semelhança de algumas características laboratoriais, ou ambas. Estas incluem: ataxia oculomotora apraxia tipo 1 (AOA1), ataxia oculomotora apraxia tipo 2 (AOA2, também conhecida como SCAR1), ataxia telangiectasia like disorder (ATLD) e Nijmegen breakage syndrome (NBS). Uma comparação das características clínicas e laboratoriais destes distúrbios pode ser encontrada na Tabela 8.

Differentiation of these disorders is often possible with clinical features and selected laboratory tests. Nos casos em que a distinção não é clara, o sequenciamento de ADN e/ou ensaios de proteínas (por exemplo, bloqueios ocidentais ou ensaios de cinase para detectar níveis anormais de proteínas ou actividade) podem ser utilizados para ajudar a fazer um diagnóstico definitivo.

Diagnóstico genético pré-implantação, diagnóstico pré-natal e identificação do portador

Diagnóstico genético pré-implantação (PGD) pode evitar o nascimento de uma criança afectada. O DGP foi realizado com sucesso para pais que têm uma criança afetada (ou crianças) com A-T, e pelo menos dois relatos de caso aparecem na literatura .

A diagnose pré-natal e a detecção do portador podem ser realizadas com boa relação custo-benefício nas famílias se as mutações da ATM em uma criança afetada tiverem sido identificadas. O diagnóstico pré-natal também pode ser realizado usando a análise de haplótipo se um diagnóstico inequívoco tiver sido feito para a criança afetada. Neste caso, os polimorfismos de DNA dentro e ao redor do gene da MTA podem ser utilizados mesmo que as mutações patogênicas não sejam conhecidas.

Testes de portadores na população em geral, ou seja, tentar identificar as mutações causadoras da doença no gene da MTA de um indivíduo não relacionado (por exemplo, o cônjuge de um portador conhecido de A-T), apresenta desafios significativos. O gene ATM é extremamente grande e freqüentemente contém polimorfismos que não afetam a função da proteína. Os médicos nem sempre podem prever se uma variante específica causará ou não a doença.

A triagem de recém-nascidos para o SCID pode detectar A-T

O teste de triagem de recém-nascidos para imunodeficiência combinada severa (SCID) detecta o receptor de células T e círculos de excisão recombinadores de células B (TRECs e KRECs), característicos da deficiência de linfócitos, a partir de manchas de sangue secas em bebês. Outras doenças caracterizadas por deficiência ou ausência de células T e B também podem ser detectadas usando este teste . Lactentes com linfopenia das células T e A-T foram diagnosticados com o teste de rastreio do recém-nascido SCID em combinação com o sequenciamento de exomas . Embora atualmente não exista terapia modificadora da doença ou cura para a A-T, o diagnóstico em infantaria permite a educação familiar precoce e o aconselhamento genético (ver abaixo), bem como cuidados de apoio precoce e mais agressivos.

Aconselhamento genético

Aconselhamento genético pode fornecer educação às famílias sobre a viabilidade e as conseqüências potenciais dos testes genéticos para a A-T em irmãos e outros membros da família. O aconselhamento genético também pode ajudar na interpretação dos resultados dos testes.

Gestão

O manejo e tratamento da A-T é sintomático e de apoio. Porque a A-T é uma doença complexa, nem todos os pacientes sofrem da mesma constelação de sintomas e podem variar em termos da taxa de progressão da doença e do conjunto de complicações. Uma breve revisão dos tratamentos utilizados para as várias manifestações da A-T, bem como das potenciais terapias, incluindo as abordagens antioxidantes e as mutações direccionadas, foi realizada .

Problemas neurológicos

Não existe nenhum tratamento conhecido que retarde ou pare a progressão dos défices neurológicos associados à A-T. As terapias físicas, ocupacionais e da fala, assim como o exercício físico, podem ajudar a manter a função, mas não retardarão o curso da neurodegeneração. Os exercícios terapêuticos não devem ser utilizados até ao cansaço e não devem interferir com as actividades da vida diária.

Drogas certas anti-Parkinson e anti-epilépticas podem ser úteis no tratamento dos sintomas. Drogas comumente prescritas incluem trihexyphenidyl (Artane), amantadina, baclofeno e injeções de BOTOX®. Drogas menos comumente prescritas que também podem ser benéficas incluem clonazepam , gabapentina e pregabalina (Lyrica) (revisada em ). Várias intervenções farmacêuticas, (por exemplo, Riluzole ), têm mostrado melhora em outras doenças cerebelares. No entanto, até à data, a sua eficácia e as características da disfunção motora que seriam melhor direccionadas na A-T não são conhecidas. Todos os medicamentos devem ser prescritos por um neurologista familiarizado com a avaliação e tratamento de indivíduos com distúrbios de movimento.

Problemas de sintonia

Todos os indivíduos com A-T devem ter pelo menos uma avaliação imunológica abrangente que meça o número e tipo de linfócitos no sangue (linfócitos T e B), os níveis de imunoglobulinas séricas (IgG, IgA e IgM) e as respostas de anticorpos a T-dependentes (por exemplo tétano, Hemophilus influenzae b) e T-independente (23-valentes de polissacarídeo pneumocócico) vacinas. Na maioria das vezes, o padrão de imunodeficiência observado em um paciente A-T no início da vida (até os cinco anos de idade) será o mesmo padrão observado durante toda a vida daquele indivíduo; portanto, os testes de função imunológica não precisam ser repetidos a menos que aquele indivíduo desenvolva mais problemas com a infecção. Se as infecções estão ocorrendo no pulmão, também é importante investigar a possibilidade de deglutição disfuncional com aspiração.

Deficiência de anticorpos

Problemas com imunidade às vezes podem ser superados pela imunização. Vacinas contra patógenos respiratórios bacterianos comuns, como os vírus Hemophilus influenzae, pneumococos e influenza, estão disponíveis comercialmente e frequentemente ajudam a impulsionar as respostas de anticorpos, mesmo em indivíduos com baixos níveis de imunoglobulina. Se o indivíduo continuar a ter problemas com infecções, a terapia com a gamaglobulina (IV ou infusões subcutâneas) pode ser benéfica. A necessidade de imunizações adicionais (especialmente com vacinas contra pneumococo e influenza), antibióticos para prover profilaxia de infecções e/ou terapia com gamaglobulina deve ser determinada por um especialista na área de imunodeficiência ou doenças infecciosas.

Em pessoas com A-T que têm baixos níveis de IgA, testes adicionais devem ser realizados para determinar se o nível de IgA é baixo ou completamente ausente. Se o nível de IgA estiver ausente, há um ligeiro, embora discutível, aumento do risco de uma reacção transfusional. Pulseiras de “Alerta Médico” não são necessárias, mas a família e o médico primário devem estar cientes de que, se houver uma cirurgia eletiva que requeira transfusão de eritrócitos, as células devem ser lavadas para diminuir o risco de uma reação alérgica.

Gamopatia/ níveis de imunoglobulina elevada

Um pequeno número de pessoas com A-T desenvolve uma anormalidade na qual um ou mais tipos de imunoglobulina são aumentados muito além da faixa normal. Em alguns casos, os níveis de imunoglobulinas podem ser aumentados de tal forma que causam hiperviscosidade. A terapia para este problema deve ser adaptada à anormalidade específica encontrada e à sua gravidade.

Linfopenia

Muitas pessoas com A-T têm baixa contagem de linfócitos no sangue. Este problema parece ser relativamente estável com a idade, mas raramente causa susceptibilidade a infecções oportunistas. A única excepção é que problemas com verrugas crónicas ou recorrentes e moluscum contagiosum são relativamente comuns .

O número e função dos linfócitos T deve ser reavaliado se uma pessoa com A-T for tratada com corticosteróides como a prednisona durante mais de algumas semanas ou se for tratada com quimioterapia para o cancro. Se a contagem de linfócitos for baixa em pessoas que tomam esses tipos de medicamentos, o uso de antibióticos profiláticos é recomendado para prevenir infecções oportunistas.

Função normal dos anticorpos e vacinação

Se a função dos anticorpos for normal, todas as imunizações de rotina na infância, incluindo vacinas virais vivas (sarampo, papeira, rubéola e varicela) devem ser administradas. As vacinas recomendadas para indivíduos com A-T estão listadas na Tabela 9.

Granulomas cutâneos

Granulomas cutâneos crônicos ocorrem em menos de 10% das pessoas com A-T. Estas lesões não foram associadas a um patógeno identificável ou outra etiologia, mas podem, ocasionalmente, ser dolorosas, sangrar, ou corroer até músculo ou osso. Os tratamentos têm incluído corticosteróides tópicos de alta potência e/ou ciclosporina A para pequenas lesões superficiais. Granulomas mais extensos podem responder à terapia combinada (por exemplo, esteróides tópicos mais terapia com gamaglobulina IV), inibidores sistêmicos do fator de necrose tumoral (TNF-alfa) ou injeção direta de esteróides no local das lesões granulomatosas .

Problemas pulmonares

Conhecer e tratar causas de doença pulmonar crônica pode minimizar a morbidade e retardar o início dos sintomas respiratórios (revisado em ). Para retardar ou prevenir o desenvolvimento de doença pulmonar crônica na A-T, é recomendada a intervenção precoce para os sintomas respiratórios. Os testes de função pulmonar devem ser realizados em todas as crianças a partir dos 6 anos de idade e continuados anualmente. Embora os testes de função pulmonar possam ser difíceis de realizar nesta população devido à fraqueza do bulbo e ao atraso no início da respiração inspiratória, estudos demonstraram que, com ajustes na técnica, a espirometria reprodutível pode ser realizada na maioria das pessoas com A-T .

Em pessoas com sintomas respiratórios crônicos ou persistentes não responsivos à terapia, deve-se considerar a imagem pulmonar para diagnosticar bronquiectasias insuspeitas, fibrose, doença pulmonar intersticial e tumores do tórax. A TC de baixa dose de tórax e sinusal está atualmente disponível, o que pode minimizar a exposição à radiação ionizante. Alternativamente, a ressonância magnética pode ser usada em pessoas com A-T para identificar anormalidades pulmonares . Entretanto, o uso da RM pode requerer anestesia em pacientes mais jovens.

Considerações gerais para o manejo da infecção

O uso de antibióticos deve ser considerado em pessoas com A-T que apresentam sintomas persistentes do trato respiratório superior e inferior. Assim como na fibrose cística, as pessoas com A-T que são colonizadas com ou que crescem intermitentemente bactérias a partir de suas secreções respiratórias são mais propensas a desenvolver bronquiectasias e têm exacerbações respiratórias mais frequentes desencadeadas por doenças respiratórias virais.

Administração de antibióticos deve ser considerada quando crianças e adultos têm sintomas respiratórios prolongados (superiores a 7 dias) após uma doença respiratória, incluindo aqueles que começam com uma doença viral. O tratamento antibiótico também deve ser considerado em crianças com tosse crônica produtiva de muco, naquelas que não respondem a técnicas agressivas de desobstrução pulmonar e em crianças com secreções muco-purulentas dos seios nasais ou do tórax. O exame das secreções respiratórias por expectoração induzida ou broncoscopia pode direcionar a antibioticoterapia para tratar infecções do trato respiratório inferior e prevenir o desenvolvimento de bronquiectasias.

Em indivíduos com pneumonias recorrentes, bronquiectasias ou baixa função pulmonar o uso de macrólidos, aminoglicosídeos inalados e/ou fluoroquinolonas podem, às vezes, reduzir as exacerbações e retardar a progressão de doenças pulmonares crônicas. Pessoas com A-T e DPI podem ser sensíveis aos corticosteróides. Em um estudo retrospectivo, a progressão da DPI foi atenuada com o uso precoce de corticoesteroides sistêmicos. Entretanto, isso não foi validado em um estudo prospectivo. Finalmente, pessoas com doença pulmonar restritiva associada à DPI também podem ter um componente de doença pulmonar obstrutiva responsiva aos broncodilatadores .

Limpeza das secreções orais e brônquicas

Limpeza das secreções brônquicas é essencial para a boa saúde pulmonar e pode ajudar a limitar a lesão de infecções pulmonares agudas e crônicas . Para aqueles indivíduos com A-T que têm dificuldade em limpar as secreções orais e brônquicas, técnicas que permitem a limpeza do muco podem ser úteis durante doenças respiratórias; entretanto, a avaliação por um especialista pulmonar deve ser realizada primeiro para avaliar adequadamente a adequação do paciente.

Crianças e adultos com aumento das secreções brônquicas podem se beneficiar da terapia torácica de rotina usando o método manual, e um dispositivo de cappella ou um colete de fisioterapia torácica. A fisioterapia torácica pode ajudar a trazer muco da árvore brônquica inferior; no entanto é necessária uma tosse adequada para remover as secreções. Em pessoas com diminuição da reserva pulmonar e tosse fraca, o uso de um dispositivo insuflador-exsuflador pode ser útil como terapia de manutenção ou durante doenças respiratórias agudas para ajudar a remover as secreções brônquicas das vias aéreas superiores.

Força muscular respiratória

Um pequeno estudo de 11 indivíduos com A-T descobriu que o treino muscular inspiratório poderia melhorar a força muscular respiratória e a qualidade de vida das pessoas com A-T .

ERS declaração internacional sobre o tratamento respiratório do A-T

Em Novembro de 2015, uma task force internacional e multidisciplinar da Sociedade Respiratória Europeia (ERS) publicou uma “Declaração sobre a gestão respiratória multidisciplinar da ataxia-telangiectasia” . A declaração revisa os dados publicados sobre doença pulmonar na A-T e faz recomendações de tratamento.

Problemas com anestesia: riscos peri e pós-operatórios

Se possível, todas as pessoas com A-T devem ter uma consulta anestésica ou pulmonar antes de se submeterem a qualquer procedimento cirúrgico ou estudo que requeira anestesia. Em um pequeno estudo retrospectivo de pessoas com A-T que se submeteram à anestesia em um centro de cuidados terciários, poucas complicações foram observadas. No entanto, constataram que 24% dos pacientes necessitaram de oxigênio suplementar após a anestesia e que 44% tinham hipotermia leve. Pessoas com histórico de doença pulmonar restritiva significativa podem necessitar de ventilação não-invasiva (VNI) durante o período de recuperação. Quando possível, todos os procedimentos que requerem anestesia devem ser realizados em um centro de cuidados terciários que tenha experiência cirúrgica e anestésica no cuidado de indivíduos com doença respiratória crônica e neuromuscular.

Problemas com alimentação, deglutição e nutrição

A ingestão oral pode ser melhorada ensinando às pessoas com A-T como beber, mastigar e engolir com mais segurança. Os tratamentos para os problemas de deglutição devem ser determinados após avaliação por um especialista na área da patologia da fala e linguagem. Os nutricionistas podem ajudar a tratar problemas nutricionais recomendando modificações dietéticas, incluindo alimentos com alto teor calórico ou suplementos alimentares. Para diminuir a duração das refeições, os cuidadores podem precisar de preparar e apresentar alimentos ou líquidos para facilitar a auto-alimentação ou alimentar a pessoa com A-T. Os líquidos são muitas vezes mais fáceis de beber a partir de recipientes cobertos com palhinhas do que a partir de copos abertos. Pode ser mais fácil alimentar com os dedos do que utilizar utensílios.

Um tubo de gastrostomia (tubo G ou tubo de alimentação) é recomendado quando ocorre qualquer uma das seguintes situações: uma criança não consegue comer o suficiente para crescer ou uma pessoa de qualquer idade não consegue comer o suficiente para manter o peso; a aspiração é problemática; as refeições são stressantes ou demasiado longas, interferindo com outras actividades .

Os tubos de alimentação podem diminuir o risco de aspiração permitindo às pessoas evitar líquidos ou alimentos difíceis de engolir. Também proporcionam calorias adequadas sem o stress e o compromisso de tempo das refeições prolongadas. Os tubos G não impedem as pessoas de comer pela boca. As pessoas que se submetem à colocação do tubo gástrico devem ser alimentadas novamente muito lentamente para evitar a aspiração devido ao refluxo gastroesofágico. Uma vez colocado um tubo, o objectivo geral deve ser manter o peso no percentil 10-25.

Foi demonstrado que, quando colocado em idade precoce, os tubos G podem ser bem tolerados. Além disso, os cuidadores relataram melhorias significativas na satisfação alimentar e na participação em atividades diárias após a colocação do tubo G .

Dois estudos recentes de centros clínicos especializados em A-T na Alemanha e na Austrália demonstraram que a extensão do comprometimento nutricional em A-T provavelmente excede as estimativas anteriores. Ambos os grupos demonstraram que a desnutrição, medida pela diminuição da massa celular corporal (BCM) é um problema significativo na maioria das pessoas com A-T ().

Todos juntos, estes estudos enfatizam a necessidade muito crítica de intervenção nutricional em certas pessoas com A-T, incluindo apoio nutricional precoce e contínuo e educação para as famílias e cuidadores.

Problemas associados ao manejo de câncer

Os problemas especiais do manejo do câncer no contexto da A-T são suficientemente complicados para que o tratamento seja realizado apenas em centros acadêmicos de oncologia e após consulta com médicos que tenham conhecimentos específicos em A-T. Por exemplo, os regimes padrão de tratamento do câncer precisam ser modificados para evitar o uso de radioterapia e medicamentos radiomiméticos, pois estes são particularmente citotóxicos para pessoas com A-T . O uso da ciclofosfamida deve ser monitorizado com muito cuidado porque tem sido associada a hemorragia grave por telangiectasia que se desenvolve na bexiga (e observações não publicadas). De notar que, mesmo com modificações do tratamento, para alguns indivíduos com A-T e toxicidade em fase avançada do cancro pode ainda colocar problemas significativos .

Existem dois relatórios na literatura de transplantes de medula óssea (TMO) para o tratamento do linfoma T-ALL e não-Hodgkin em indivíduos com A-T; contudo, o uso de TMO para o tratamento de malignidades hematopoiéticas associadas à A-T é uma área de discussão activa.

Problemas oculares e de visão

A cirurgia muscular do olho pode corrigir o estrabismo que é comum em pessoas com A-T e ajudar a melhorar a qualidade de vida. Drogas que podem melhorar outras anormalidades oculares, como a piridina 4-amino para nistagmo e déficits vestibulares, não foram rigorosamente prescritas ou testadas em pacientes com A-T.

Problemas ortopédicos

O tratamento precoce das deformidades dos pés pode retardar a sua progressão. A escora ou correção cirúrgica às vezes melhora a estabilidade no tornozelo o suficiente para permitir que um indivíduo caminhe com apoio, ou suporte peso durante transferências assistidas de pé de um assento para outro. A escoliose grave é relativamente incomum, mas provavelmente ocorre com mais frequência do que naqueles sem A-T. A fusão vertebral só raramente é indicada.

Educação e socialização

A maioria das crianças com A-T tem dificuldade na escola por causa de um atraso no tempo de resposta aos sinais visuais, verbais ou outros, disartria, apraxia oculomotora e controle motor fino deficiente. Apesar destes problemas, as crianças com A-T muitas vezes gostam da escola se for possível fazer acomodações adequadas à sua deficiência. A decisão sobre a necessidade de aulas de educação especial ou ajuda extra nas aulas regulares é altamente influenciada pelos recursos locais disponíveis. As decisões sobre a colocação educacional adequada devem ser revistas tantas vezes quanto as circunstâncias o justifiquem. Apesar das suas muitas deficiências neurológicas, a maioria dos indivíduos com A-T são muito conscientes e socialmente qualificados e, portanto, beneficiam de relações sustentadas entre pares desenvolvidas na escola. Alguns indivíduos são capazes de funcionar bastante bem apesar das suas deficiências e alguns formaram-se na faculdade.

Muitos dos problemas encontrados beneficiarão de atenção especial, uma vez que os problemas estão muitas vezes mais relacionados com questões de “input e output” do que com a deficiência intelectual. Problemas com o controle do movimento dos olhos dificultam a leitura das pessoas com A-T, mas a maioria compreende plenamente o significado e as nuances do texto que é lido para elas. Atrasos na iniciação da fala e falta de expressão facial fazem parecer que elas não sabem as respostas às perguntas. A redução do esforço hábil necessário para responder a perguntas, e o aumento do tempo disponível para responder, é muitas vezes recompensado por uma realização real. É importante reconhecer que a deficiência intelectual não faz regularmente parte do quadro clínico da A-T, embora o desempenho escolar possa ser subóptimo devido às muitas dificuldades na leitura, escrita e fala. Crianças com A-T são frequentemente muito conscientes de sua aparência, e se esforçam para parecer normais para seus pares e professores.

p>Vida dentro do corpo atáxico pode ser cansativa. O esforço necessário para manter as aparências e o aumento da energia gasta em tons anormais e movimentos extras contribuem para o cansaço físico e mental. Como consequência, para alguns, um dia escolar mais curto produz benefícios reais.

Recomendações gerais para a educação e socialização das crianças com A-T estão delineadas na Tabela 10.

Prognóstico

Histórico, indivíduos com A-T sucumbiram à sua doença na infância ou na adolescência. No entanto, a esperança média de vida dos indivíduos com A-T tem melhorado, e continua a melhorar, com os avanços nos cuidados. Em 2006, a esperança média de vida foi reportada como sendo de aproximadamente 25 anos. As duas causas mais comuns de morte são doença pulmonar crônica (cerca de um terço dos casos) e câncer (cerca de um terço dos casos).

Perguntas não resolvidas

Geral

Muitas questões não resolvidas existem com relação à complexidade e severidade da A-T. Por exemplo, o efeito de fatores ambientais, genes modificadores de doenças, epigenética, comprimento do telômero e do microbioma intestinal na apresentação, severidade e progressão das várias manifestações da A-T permanece desconhecido. Além disso, cada manifestação tem as suas próprias questões não resolvidas e necessidades não satisfeitas. Estas são descritas resumidamente abaixo.

Neurologia e neurodegeneração

Défices de desenvolvimento e degenerativos

Défices neurológicos degenerativos são aqueles que manifestam perda de habilidades previamente estabelecidas ao longo do tempo. O conceito do que compreende um “defeito de desenvolvimento” é um pouco mais complexo, e pode se referir a qualquer um dos dois: 1) aqueles déficits que perturbam o próprio processo de desenvolvimento, ou 2) aqueles que estão presentes e fixados precocemente, mas a natureza do déficit emerge à medida que os processos normais de desenvolvimento revelam a capacidade já limitada. Os problemas neurológicos associados à A-T podem muito bem representar uma mistura desses diferentes processos.

Neurodegeneração a nível celular

Ainda não se sabe porque, apesar da expressão ubíqua da ATM, certos neurônios no cérebro, como os PCs cerebelares, são tão primorosamente sensíveis à sua perda enquanto outros parecem não ser afetados. A vulnerabilidade específica, e saúde relativa, dos neurônios apesar da perda da proteína da MTA pode ser autônoma celular, devido às diferentes propriedades intrínsecas dos próprios neurônios, ou autônoma não celular, ou seja, relacionada às interações em um circuito ou relações de neurônios selecionados com seu ambiente de suporte.

Neurodegeneração no nível funcional

Com o cérebro como um todo, nós não entendemos a especificidade funcional da neurodegeneração associada com a A-T. Por exemplo: além da simples observação de que as alterações anatômicas estão concentradas no cerebelo, os circuitos e regiões cerebrais extra-cerebelares envolvidas no processo neurodegenerativo não são conhecidas. O envolvimento de funções não tradicionalmente atribuídas ao cerebelo tem sido observado há muito tempo, mas se isso em si é verdade, ou se, em vez disso, uma função do escopo limitado de informação sobre o aparecimento da doença neurológica concentrada no cerebelo, ainda está por ser observada. Estudos de neuroimagem longitudinal, começando em uma idade jovem e no início do processo da doença e que acompanham as mudanças neuropatológicas ao longo do tempo, também estão faltando.

Contribuição da periferia

O cérebro é apoiado e afetado por outros órgãos do corpo. Como em outros distúrbios neurodegenerativos, anormalidades “periféricas”, como desnutrição, estresse oxidativo, inflamação, auto-imunidade, bem como envelhecimento e alterações endócrinas, podem contribuir para o processo neurodegenerativo. O manejo ideal dessas outras alterações – muitas das quais são passíveis de tratamento – pode ajudar a minimizar as manifestações neurológicas.

Imunodeficiência

Uma das questões mais óbvias não resolvidas em relação aos pacientes com A-T clássico é porque alguns sofrem de imunodeficiências como hipogamopatias e linfopenia, enquanto outros não.

Adicionalmente, um estudo recente sobre a incidência de cânceres numa coorte nacional de pacientes franceses com A-T encontrou baixos níveis de IgA nos pacientes que desenvolveram cânceres linfóides em comparação com os pacientes que desenvolveram carcinomas ou aqueles sem câncer . Esta observação levanta a questão se baixos níveis de IgA são um fator de risco ou biomarcador para o desenvolvimento de malignidades linfóides na A-T.

Imunodeficiência, especificamente baixos níveis de IgG e IgA em combinação com níveis elevados de IgM, também pode ser um fator de risco para um agravamento do curso geral da doença .

Pulmonologia

Existem muitas lacunas em nosso conhecimento sobre doença pulmonar na A-T. Em geral, há necessidade de: métodos clínicos para identificar aqueles em maior risco de declínio e doença pulmonar; protocolos ideais para o tratamento da doença pulmonar; técnicas alternativas de imagem pulmonar (RM versus TC) para o monitoramento rotineiro da doença pulmonar; e o banco de tecidos pulmonares de pacientes com A-T e doença pulmonar. A contribuição da inflamação para a doença pulmonar e o efeito direto da perda de MTA no epitélio pulmonar são atualmente áreas de pesquisa ativa. Questões não resolvidas relacionadas à doença sinopulmonar recorrente e bronquiectasias, DPI e fraqueza do bulbar foram revistas anteriormente. Com relação particular à fraqueza neuromuscular, há uma necessidade de avaliação custo/benefício de exercícios ou regimes que fortalecem a parte superior do corpo incluindo: intervenção postural; levantamento de peso; terapia respiratória incluindo treinamento muscular inspiratório e expiratório; e Lee Silverman Voice Therapy.

Cancers

Cancer não é uma manifestação uniforme da A-T, portanto a identificação de biomarcadores e fatores de risco para o desenvolvimento de malignidades na A-T seria valiosa. Um estudo em ratos deficientes em A-T demonstrou relações entre alojamento com dieta estéril ou não estéril, água e cama, o microbioma intestinal e o início do linfoma nestes animais. Uma vez que se demonstrou que o microbioma intestinal contribui para níveis basais de inflamação e stress oxidativo, este estudo acrescenta ao corpo crescente de evidências de que a malignidade pode ser influenciada por tais factores.

O desenvolvimento de regimes de tratamento menos tóxicos para os cancros que ocorrem no contexto da A-T é uma necessidade crítica. Embora estes cancros possam ser tratados com sucesso, as consequências da terapia, incluindo os eventos adversos de início tardio, ocorrem frequentemente. Também faltam diretrizes padrão para avaliação do paciente antes da terapia e cuidados de apoio durante e depois da terapia. Embora desafiador, o desenvolvimento de protocolos padrão para o tratamento do tipo mais comum de câncer na A-T (por exemplo, linfoma difuso de células B grandes) seria valioso.

Há também a necessidade de revisão centralizada da patologia e a rotina de genotipagem e banco de tecidos tumorais dos pacientes. Uma escassez neste último tem dificultado a nossa compreensão das vias bioquímicas envolvidas no desenvolvimento de cancros no contexto da A-T e, consequentemente, a nossa capacidade de desenvolver terapias específicas.