Beyaz

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

COCs diminuem o risco de ficar grávida, principalmente pela supressão da ovulação. Outros possíveis mecanismos podem incluir alterações do muco cervical que inibem a penetração dos espermatozóides e alterações endometriais que reduzem a probabilidade de implantação.

Farmacodinâmica

Drospirenona é análoga à aspironolactona com anti-mineralocorticóide e antiandrogênica. O estrogênio em Beyaz é etinilestradiol (EE).

Contracepção

Não foram realizados estudos farmacodinâmicos específicos com Beyaz.

Dois estudos avaliaram o efeito de 3 mg DRSP / 0.02 mg de combinações de EE sobre a supressão da atividade ovariana avaliada pela medida do tamanho do folículo através de análises transvaginal e hormônio sérico (progesterona e estradiol) durante ciclos de dois tratamentos (período de 21 dias em comprimidos ativos mais período de 7 dias sem pílulas).Mais de 90% dos sujeitos nestes estudos demonstraram inibição da ovulação.Um estudo comparou o efeito de 3 mg DRSP/0,02 mg de combinações de EE com regimes duplos (período de 24 dias de comprimidos ativos mais período de 4 dias sem pílula vs.21-período de 7 dias em comprimidos activos mais período de 7 dias sem comprimidos) sobre a supressão da actividade ovariana durante dois ciclos de tratamento. Durante o primeiro ciclo de tratamento, não houve sujeitos (0/49, 0%) a tomar o regime de 24 dias que ovularam em comparação com 1 sujeito (1/50, 2%) usando o regime de 21 dias. Depois de erros de dosagem intencionalmente induzidos (3 comprimidos activos falhados nos dias 1 a 3) durante o segundo ciclo de tratamento, houve 1 sujeito (1/49, 2%) a tomar o regime de 24 dias que ovulou em comparação com 4 sujeitos (4/50, 8%) usando o regime de 21 dias.

Acne

Acne vulgaris é uma condição cutânea com uma etiologia multifactorial incluindo a estimulação androgénica da produção sebácea. Enquanto a combinação de EE e DRSP aumenta a globulina de ligação à hormona sexual (SHBG) e diminui a testosterona livre, a relação entre estas alterações e uma diminuição da gravidade da acne facial em mulheres saudáveis com esta condição cutânea ainda não foi estabelecida. O impacto da atividade antiandrogênica da DRSP sobre a acne não é conhecido.

Suplementação foliar

p>Dois estudos avaliaram o impacto do Beyaz sobre os níveis de folato plasmático e de folato nas hemácias. Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por grupo paralelo, comparou os níveis de folato plasmático e de folato de hemácias durante 24 semanas de tratamento com YAZ + 0,451 mg delevomefolato de cálcio, em comparação com YAZ sozinho em uma população americana. O efeito farmacodinâmico sobre o folato plasmático, folato das hemácias e o perfil dos metabolitos de folato circulantes foi avaliado durante 24 semanas de tratamento com 0,451 mg de levomefolato de cálcio ou com 0,4 mg de ácido fólico (dose equimolar para 0,451 mg de levomefolato de cálcio), ambos em combinação com 3 mg de DRSP/0,03 mg de EE(Yasmin) seguido de 20 semanas de tratamento com rótulo aberto apenas com Yasmin(fase de eliminação).

Farmacocinética

Absorção

Beyaz e YAZ são bioequivalentes com respeito ao DRSP e EE.

A biodisponibilidade absoluta do DRSP a partir de um único comprimido de entidade é de cerca de 76%. A biodisponibilidade absoluta doEE é de aproximadamente 40% como resultado da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem. A biodisponibilidade absoluta do Beyaz, que é uma combinação de DRSP e EE estabilizada pelo betadex como um clathrate (complexo de inclusão molecular), não foi avaliada. A biodisponibilidade do EE é semelhante quando comparado com a dosagem de esteroides livres, através de uma formulação de clatrato betadex. As concentrações séricas de DRSP e EE alcançaram níveis máximos dentro de 1-2 horas após a administração de Beyaz.

A farmacocinética da dose de DRSPare proporcional após doses únicas variando de 1-10 mg. Após a dosagem diária de YAZ, as concentrações de DRSP em estado estacionário foram observadas após 8 dias. Houve um acúmulo de 2 a 3 vezes nos valores séricos de Cmax e AUC (0-24h)de DRSP após a administração de doses múltiplas de YAZ (ver Tabela 2).

Para EE, as condições em estado estacionário são relatadas durante a segunda metade de um ciclo de tratamento. Após a administração diária de YAZ, os valores séricos de Cmax e AUC (0-24h) de EE acumulam-se por afactor de cerca de 1,5 a 2 (ver Tabela 2).

Levomefolato de cálcio é estruturalmente idêntico ao L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF), um metabolito de vitamina B9. As concentrações médias de base de cerca de 15 nmol/L são alcançadas em populações sem fortificação alimentar sob condições nutricionais normais. As concentrações plasmáticas máximas de cerca de 50 nmol/L acima da linha de base são alcançadas dentro de 0,5 – 1,5 horas após a administração oral única de 0,451 mg de levomefolato de cálcio.

Condições de estado estacionário para o folato total no pós-colheita plasmática de 0,451 mg de levomefolato de cálcio são alcançadas após cerca de 816 semanas, dependendo dos níveis de linha de base. Em hemácias, a obtenção do estado estável é retardada devido à longa vida útil dos eritrócitos de cerca de 120 dias.

Quadro 2: Parâmetros farmacocinéticos do YAZ (DRSP 3 mg e EE 0,02 mg)

Efeito alimentar

A taxa de absorção de DRSP e EE após a administração única de uma formulação semelhante à Beyaz wasslower sob condições de alimentação (refeição rica em gordura), sendo o Cmax sérico reduzido em cerca de 40% para ambos os componentes. O grau de absorção de DRSP, entretanto, permaneceu inalterado. Em contraste, a extensão da absorção do EE foi reduzida em cerca de 20% sob condições de alimentação.

O efeito da alimentação na absorção de levomefolato de cálcio após a administração de Beyaz não foi avaliado.

Distribuição

DRSP e as concentrações séricas de EE diminuem em duas fases. O volume aparente da distribuição deDRSP é de aproximadamente 4 L/kg e o do EE é relatado como sendo de aproximadamente 4-5L/kg.

DRSP não se liga à globulina de ligação de hormônio sexual (SHBG) ou à globulina de ligação de corticosteroides (CBG), mas liga cerca de 97% a outras proteínas séricas. A dosagem múltipla ao longo de 3 ciclos não resultou em nenhuma alteração na fração livre (medida em concentrações de cocaína). O EE é relatado como altamente mas não especificamente ligado à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento nas concentrações séricas de ambos SHBG e CBG. Os efeitos induzidos do EE sobre SHBG e CBG não foram afetados pela variação da dosagem do DRSP na faixa de 2 a 3 mg.

Cinética bifásica é relatada para folatos com um pool de retorno rápido e lento. O pool de rotação rápida, provavelmente refletindo folato recém-absorvido, é consistente com a semi-vida terminal de aproximadamente 4 – 5 horas após a administração oral única de 0,451 mg de levomefolato de cálcio. A piscina de lenta rotação refletindo a rotação do poliglutamato offolato tem um tempo médio de residência maior ou igual a 100 dias.

Metabolismo

Os dois principais metabolitos do DRSP encontrados no plasma humano foram identificados como sendo a forma ácida do DRSP gerado pela abertura do anel de lactona e o 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfato, formado pela redução e subseqüente sulfatação. A drospirenona também está sujeita ao metabolismo oxidativo catalisado pelo CYP3A4.

EE tem sido relatada como estando sujeita a um metabolismo de primeira passagem e intestinal significativo. O metabolismo do EE e seus metabólitos oxidativos ocorre principalmente por conjugação com glucuronido ou sulfato. O CYP3A4 no fígado responsável pela 2-hidroxilação, que é a principal reação oxidativa, é transformado por metilação e glucuronidação antes da excreção urinária e fecal.

L-5-metil-THF é a forma predominante de transporte de folato no sangue sob condições fisiológicas e durante a administração de ácido fólico e levomefolato de cálcio.

Excreção

concentrações séricasDRSP são caracterizadas por uma semi-vida de fase terminal de aproximadamente 30 horas após ambos os regimes de dose única e múltipla. A excreção de DRSP foi quase completa após dez dias e as quantidades excretadas foram ligeiramente maiores nas fezes do que na urina. Os DRSP foram metabolizados extensivamente e apenas quantidades vestigiais de DRSP inalteradas foram excretadas na urina e nas fezes. Pelo menos 20 metabolitos diferentes foram observados na urina e nas fezes. Cerca de 38-47% dos metabólitos na urina eram conjugados com glucuronida e sulfato. Nas fezes, cerca de 17-20% dos metabólitos foram excretados asglucuronidas e sulfatos.

Para EE a semi-vida da fase de disposição terminal foi relatada como sendo de aproximadamente 24 horas. O EE não é excretado inalterado. O EE é excretado na urina e nas fezes como conjugados de glucuronídeos e sulfatos e sub sub subjeções da circulação enterohepática.

L-5-metil-THF é eliminado do corpo pela excreção urinária de folatos intactos e produtos catabólicos, assim como a excreção fecal através de um processo cinético bifásico.

Uso em populações específicas

Uso Pediátrico: A segurança e eficácia do Beyazhas foi estabelecida em mulheres em idade reprodutiva. Espera-se que a eficácia seja a mesma para adolescentes pós-puberais menores de 18 anos e para usuários com 18 anos ou mais. O uso deste produto antes da menarca não é indicado.

Uso Geriátrico: Beyaz não foi estudado em mulheres na pós-menopausa e não é indicado nesta população.

Raça: Não foi observada diferença clinicamente significativa entre a farmacocinética de DRSP ou EE em mulheres japonesas versus caucasianas (25-35 anos) quando 3 mg de DRSP/0,02 mg de EE foi administrado diariamente durante 21 dias. Outros grupos étnicos não foram especificamente estudados.

Imparidade renal: Beyaz está contraindicado em pacientes com comprometimento renal.

O efeito do comprometimento renal na farmacocinética da DRSP (3 mg diários por 14 dias) e o efeito da DRSP nas concentrações séricas de potássio foram investigados em três grupos separados de sujeitos do sexo feminino(n=28, idade 30-65). Todos os sujeitos estavam em dieta pobre em potássio. Durante o estudo7, os sujeitos continuaram com o uso de fármacos para o tratamento de sua doença subjacente. No 14º dia (estado estacionário) de tratamento com DRSP, as concentrações de DRSP no grupo com CLcr de 50-79 mL/min foram incomparáveis às do grupo controle com CLcr ≥ 80 mL/min. As concentrações séricas de DRSP foram em média 37% maiores no grupo com CLcr de 30-49mL/min em comparação com as do grupo controle. O tratamento com DRSP não mostrou nenhum efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio. Embora não tenha sido observada hipercalemia no estudo, em cinco dos sete sujeitos que continuaram com o uso de drogas que economizaram potássio durante o estudo, a média das concentrações séricas de potássio aumentou em até 0,33 mEq/L.

Imparidade hepática: Beyaz está contra-indicado em pacientes com doença hepática.

A exposição média a DRSP em mulheres com insuficiência hepática moderada é aproximadamente três vezes maior do que a exposição em mulheres com função hepática normal. Beyaz não foi estudada em mulheres com hepaticimetria severa.

Interacções com Drogas

Consulta a rotulagem de todos os medicamentos utilizados concomitantemente para obter mais informações sobre as interacções com contraceptivos orais ou o potencial para alterações enzimáticas.

Efeitos de outros medicamentos em contraceptivos orais combinados

Substâncias que diminuem a eficácia dos COCs: Medicamentos ou produtos herbais que induzem certas enzimas, incluindo o CYP3A4, podem diminuir a eficácia dos COC ou aumentar o sangramento de ruptura.

Substâncias que aumentam as concentrações plasmáticas de COCs: Co-administração de atorvastatina e certos COCs contendo EE aumentam os valores de AUC para EE em aproximadamente 20%. Ácido ascórbico e acetaminofen podem aumentar as concentrações plasmáticas de EE, possivelmente pela inibição da conjugação. Em um estudo clínico de interação droga-droga conduzido em 20 mulheres na pré-menopausa, a co-administração de um DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) COC com o forte inibidor cetoconazol CYP3A4 (200 mg duas vezes ao dia) por 10 dias aumentou a AUC(0-24h) de DRSP e EE em 2,68 vezes (90% CI: 2,44, 2,95) e 1,40 vezes (90% CI: 1,31, 1,49), respectivamente. Os aumentos em Cmax foram de 1,97 vezes (90% CI: 1,79, 2,17) e 1,39 vezes (90% CI: 1,28, 1,52) para DRSP eEE, respectivamente. Embora não tenham sido observados efeitos clinicamente relevantes sobre os parâmetros orlaboratoriais de segurança, incluindo o soro de potássio, este estudo apenas avaliou indivíduos durante 10 dias. O impacto clínico para um paciente tomando aDRSP contendo COC concomitantemente com o uso crônico de um inibidor de CYP3A4/5 é desconhecido .

inibidores de protease HIV/HCV e inibidores de reversetranscriptase não-nucleosídeos: Alterações significativas (aumento ou diminuição) nas concentrações de estrogênio e progestógeno no plasma foram observadas em alguns casos de co-administração com inibidores de protease HIV/HCV ou com inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos.

Antibióticos: Tem havido relatos de gravidez enquanto tomando contraceptivos hormonais e antibióticos, mas estudos clínicos-farmacocinéticos não demonstraram efeitos consistentes dos antibióticos sobre as concentrações de esteróides sintéticos.

Efeitos dos contraceptivos orais combinados sobre outros medicamentos

COCs contendo EE podem inibir o metabolismo de outros compostos. Foi demonstrado que os COCs diminuem significativamente a concentração plasmática de lamotrigina, provavelmente devido à indução da glucuronidação da lamotrigina. Isto pode reduzir o controle de convulsões; portanto, os ajustes de dosagem da lamotrigina podem ser necessários. Consulte a rotulagem do medicamento concomitantemente utilizado para obter mais informações sobre as interações com COCs ou o potencial para enzimas.

In vitro, EE é um inibidor reversível de CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, bem como um inibidor baseado em mecanismo de CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2. O metabolismo do DRSP e os potenciais efeitos do DRSP nas enzimas de CYP hepáticas foram investigados em estudos in vitro e in vivo. Os estudos in vitro DRSP não afectaram a rotação dos substratos dos modelos de CYP1A2 e CYP2D6, mas tiveram uma influência inibitória na rotação dos substratos dos modelos de CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, sendo o CYP2C19 a enzima mais sensível. O efeito potencial do DRSP na actividade do CYP2C19 foi investigado num estudo clínico-farmacocinético utilizando omeprazol como substrato marcador. No estudo com24 mulheres na pós-menopausa, a administração oral diária de 3 mg de DRSP durante 14 dias não afectou a desobstrução oral do omeprazol (40 mg, dose oral única) e do produto 5-hidroxiomeprazol CYP2C19. Além disso, não foi encontrado qualquer efeito significativo do DRSP na desobstrução sistémica do produto CYP3A4, omeprazol sulfona. Estes resultados demonstram que a DRSP não inibiu o CYP2C19 e CYP3A4 in vivo.

Dois estudos clínicos adicionais de interação droga-droga utilizando sinvastatina e midazolam como substratos marcadores para o CYP3A4 foram realizados em 24 mulheres saudáveis na pós-menopausa. Os resultados destes estudos demonstraram que a farmacocinética dos substratos de CYP3A4 não foi influenciada pelas concentrações de DRSP em estado estacionário alcançadas após a administração de 3 mgDRSP/dia.

As mulheres em terapia de reposição do hormônio tiroidiano podem precisar de doses maiores de hormônio tiroidiano porque a concentração sérica de globulina ligante à tireóide aumenta com o uso de COCs.

Interações com Medicamentos Que Têm o Potencial de Aumentar a Concentração Sérica de Potássio: Há um potencial de aumento da concentração sérica de potássio em mulheres que tomam Beyaz com outras drogas que podem aumentar a concentração sérica de potássio .

Um estudo de interação droga-droga DRSP 3 mg/estradiol (E2)1 mg versus placebo foi realizado em 24 mulheres ligeiramente hipertensivas pós-menopausa que tomam maleato de enalapril 10 mg duas vezes ao dia. As concentrações de potássio foram obtidas dia sim, dia não, durante um total de 2 semanas em todos os indivíduos. As concentrações séricas médias no grupo de tratamento DRSP/E2 em relação à baselina foram 0,22 mEq/L superiores às do grupo placebo. As concentrações séricas de potássio também foram medidas em pontos de tempo múltiplos durante 24 horas na linha de base e no 14º dia. No dia 14, os rácios para Cmax sérico de potássio e AUC no grupo DRSP/E2 para os do grupo placebo foram de 0,955 (90% CI: 0,914,0,999) e 1,010 (90% CI: 0,944, 1,08), respectivamente. Nenhum paciente do grupo de tratamento com eithertreatment group desenvolveu hipercalemia (concentrações séricas de potássio > 5.5mEq/L).

Efeitos dos folatos em outras drogas

Existe um potencial que folatos como ácido fólico elevomefolato de cálcio podem modificar a farmacocinética ou farmacodinâmica dacerteza de medicamentos antifolatos (ex, antiepilépticos, metotrexato).

Efeitos de outros medicamentos sobre o folato

Fármacos evirais (ex, metotrexato, sulfassalazina, colestiramina, antiepilépticos) foram relatados para reduzir as concentrações de folato.

Estudos Clínicos Clínicos

h4> Ensaio Clínico Contraceptivo Oral

No estudo de eficácia contraceptiva primária do YAZ (3 mgDRSP/0,02 mg EE) de até 1 ano de duração, 1.027 sujeitos foram inscritos e concluíram 11.480 ciclos de uso de 28 dias. A faixa etária foi de 17 a 36 anos. A faixa etária foi: 87,8% Caucasiana, 4,6% Hispânica, 4,3% Negra, 1,2% Asiática, e 2,1% outras. Mulheres com IMC superior a 35 foram excluídas do estudo. A taxa de gravidez (Índice de Pearl) foi de 1,41 (95% CI ) por 100 anos de uso com base em 12 gestações que ocorreram após o início do tratamento e em 14 dias após a última dose de YAZ em mulheres com 35 anos de idade ou menos durante os ciclos em que nenhuma outra forma de contracepção foi utilizada.

Premenstrual Dysphoric Disorder Clinical Trials

Dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo foram realizados para avaliar a eficácia da YAZin no tratamento dos sintomas da DPMDD. Ambos os estudos mediram o efeito do tratamento de YAZ usando a escala Daily Record ofSeverity of Problems, um instrumento avaliado pelo paciente que avalia os sintomas que constituem os critérios diagnósticos do DSM-IV. O estudo primário foi um desenho de grupo paralelo que incluiu 384 mulheres em idade reprodutiva com PMDD que foram aleatoriamente designadas para receber tratamento YAZ ou placebo durante 3menstrual ciclos. O estudo de apoio, um desenho cruzado, foi encerrado prematuramente antes de alcançar as metas de recrutamento devido às dificuldades de inscrição. Um total de 64 mulheres em idade reprodutiva com PMDD foram tratadas inicialmente com YAZ ou placebo por até 3 ciclos seguidos por um ciclo de washout e depois passaram para a medicação alternativa por 3 ciclos.

A eficácia foi avaliada em ambos os estudos pela mudança da linha de base durante o tratamento usando um sistema de pontuação baseado nos primeiros 21 itens do Registro Diário de Gravidade dos Problemas. Cada um dos 21 itens foi classificado em ascale de 1 (nada) a 6 (extremo); assim, uma pontuação máxima de 126 foi possível. Em ambos os ensaios, as mulheres que receberam YAZ tiveram uma melhoria estatisticamente maior no seu Registo Diário de Severidade dos Problemas. No estudo primário, a diminuição média (melhora) da baselina foi de 37,5 pontos em mulheres que tomaram YAZ, comparado com 30,0 pontos em mulheres que tomaram placebo.

Acne Clinical Trials

Em dois estudos multicêntricos, duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, 889 sujeitos, com idades entre 14 e 45 anos, com moderadaacne receberam YAZ ou placebo durante seis ciclos de 28 dias. Os principais pontos finais de eficácia foram a mudança percentual de lesões inflamatórias, não-inflamatórias, lesões totais e a porcentagem de indivíduos com classificação “clara” ou “quase clara” na escala do Investigator’s Static GlobalAssessment (ISGA) no dia 15 do ciclo 6, conforme apresentado na Tabela 3:

Tabela 3: Resultados de Eficácia para Ensaios de Acne*

Estudos Clínicos de Suplementação de Poliésteres

O programa de desenvolvimento paraBeyaz consistiu em dois ensaios clínicos.

Um estudo foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado ativamente e paralelo ao grupo US. Os níveis de plasmafolato e de folato de glóbulos vermelhos foram investigados durante um tratamento de 24 semanas com YAZ + 0,451 mg de levomefolato de cálcio, em comparação com YAZ apenas na população norte-americana com alimentos fortificados com folato. Um total de 379 mulheres saudáveis entre 18 e 40 anos de idade, sem restrições na suplementação com folato, receberam YAZ + levomefolato de cálcio (N= 285) ou YAZ (N=94). As concentrações de plasma e de esfolato de hemácias na semana 24 foram os desfechos co-primários. As figuras 3 e 4 mostram os resultados para plasma e folato de hemácias, respectivamente, entre os sujeitos avaliados em cada braço do estudo.

Figure 3: US Study: Curvas de tempo médio de concentração (e DP) de folato plasmático após administração oral diária de YAZ + levomefolato de cálcio e YAZ

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Valores médios aritméticos baseados em4-As medições semanais são exibidas com desvios padrão aritméticos que são mostrados em apenas uma direção para melhorar a legibilidade. Os dados são baseados em populações de análise perprotocolo. A barra de SD mostrada representa um único SD.

Figure 4: US Study: Curvas de tempo médio de concentração (e DP) de folatos de hemácias após administração oral diária de YAZ + levomefolato de cálcio e YAZ

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Valores médios aritméticos baseados em4-As medições semanais são exibidas com desvios padrão aritméticos que são mostrados em apenas uma direção para melhorar a legibilidade. Os dados são baseados em populações de análise perprotocolo. A barra de DP mostrada representa um único DP.

No segundo estudo, o efeito farmacodinâmico sobre o folato plasmático, folato das hemácias e o perfil dos metabolitos de folato circulantes foi avaliado durante 24 semanas de tratamento com 0.451 mg de levomefolato de cálcio ou com 0,4 mg de ácido fólico (dose equimolar para 0,451 mg de levomefolato de cálcio), ambos em combinação com 3 mg de DRSP/0,03 mg de EE(Yasmin) seguido de 20 semanas de tratamento com rótulo aberto apenas com Yasmin(fase de eliminação). Cento e setenta e duas mulheres saudáveis entre 18 e 40 anos de idade, de uma população alemã sem fortificação alimentar com folato e sem ingestão concomitante de suplementos de folato, foram randomizadas para um dos dois tratamentos. As Figuras 5 e 6 mostram os resultados para plasma e folato nas hemácias, respectivamente, entre os sujeitos avaliados no braço levomefolato do estudo.

Figure 5: Estudo Alemão: Meantrough concentration-time curve (and SD) of plasma folates after daily oral administrationof Yasmin + levomefolate calcium

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Valores médios aritméticos baseados em medições quinzenais são mostrados com desvios do padrão aritmético. Na fase de tratamento, as mulheres receberam Yasmin + levomefolato de cálcio; na fase de eliminação, todas as mulheres receberam apenas Yasmin. Os dados são baseados em populações de análise por protocolo. A barra de DS mostrado representa um único DS.

Figure 6: Estudo Alemão: Média-concentração-curvas de tempo (e DP) de folatos de hemácias após administração oral diária de Yasmin + levomefolato de cálcio

Valores médios aritméticos baseados em medições quinzenais são exibidos com desvios padrão aritmético. Na fase de tratamento, as mulheres receberam Yasmin + levomefolato de cálcio; na fase de eliminação, todas as mulheres receberam apenas Yasmin. Os dados são baseados em populações de análise perprotocolo. A barra de DP apresentada representa um único DP.

O potencial para reduzir a incidência de defeitos do tubo neural (DTN) com suplementação de folato está bem estabelecido com base em um conjunto de evidências derivadas de ensaios de intervenção aleatórios, controlados, não randomizados e estudos observacionais usando ácido fólico. Portanto, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e o U.S. Preventive Services Task Force recomendam que as mulheres que têm filhos consumam ácido fólico suplementar em uma dose de pelo menos 0,4 mg (400 mcg)diariamente1,6.

1. Força Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA. Ácido Fólico para a Prevenção de Defeitos do Tubo Neural: Declaração de Recomendação da Força Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA. Ann Intern Med 2009;150:626-631.