Junho de 2007 marcou o segundo aniversário da aprovação do BiDil pela Food and Drug Administration (FDA), o primeiro medicamento a ser licenciado para uma determinada população étnica, nomeadamente os negros auto-identificados. No entanto, o BiDil continua atolado em controvérsia sobre a medicina baseada na raça. Essa controvérsia tem ocorrido principalmente nos Estados Unidos (EUA), mas tem implicações importantes em todo o mundo para a trajetória da medicina personalizada. Há evidências convincentes da eficácia do BiDil. Nenhuma outra combinação de medicamentos demonstrou, sob as mesmas circunstâncias, ter uma vantagem de sobrevivência tão grande, e melhoria no tempo para a primeira hospitalização e qualidade de vida dos afro-americanos com insuficiência cardíaca.1 Os afro-americanos são uma minoria com um risco particularmente alto de insuficiência cardíaca. O Colégio Americano de Cardiologistas, a Associação Americana do Coração e outros2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) aceitaram esses achados e fizeram recomendações de acordo com as evidências. No entanto, hoje, apenas uma proporção muito pequena3 de pacientes afro-americanos, que poderiam se beneficiar disso, estão recebendo atualmente.
As séries de estudos científicos e clínicos anteriores que levaram ao Ensaio Afro-Americano de Insuficiência Cardíaca (A-HeFT) e a aprovação do BiDil são bem conhecidas.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Eles fornecem justificativa científica adequada para que um ensaio clínico tenha recrutado exclusivamente negros auto-identificados. Após a erupção da controvérsia da medicina baseada em raça, a FDA defendeu fortemente sua decisão.10 Há poucas dúvidas de que estava agindo dentro de seu mandato e principalmente com vistas a beneficiar a comunidade afro-americana de pacientes com insuficiência cardíaca que tinha poucas outras opções. Para entender o caso BiDil e, por extensão, as oportunidades e danos potenciais da comercialização de medicamentos direcionados a populações específicas, entrevistamos 18 informantes-chave, incluindo cientistas, clínicos envolvidos no ensaio clínico A-HeFT, representantes de grupos que apoiaram ou co-patrocinaram o ensaio, incluindo a Associação de Cardiologistas Negros, reguladores da FDA, eticistas e a equipe de gestão da NitroMed, a empresa que desenvolveu o BiDil. As opiniões aqui expressas são baseadas nessas entrevistas, na literatura publicada e em nossa própria perspectiva de explorar tecnologias emergentes para melhorar a saúde global.11, 12, 13 Descobrimos que uma parte muito substancial do discurso focou, de fato, nos riscos e ameaças da medicina baseada em raça. Este assunto foi bem abordado na literatura,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e resumimos as preocupações e recomendações dos nossos dados na Tabela 1. Constatamos que essa preocupação, em alguns casos, parece ser muito restrita e ofusca o contexto mais amplo em que o caso BiDil existe. Concluímos que fazer da medicina baseada na raça a questão definidora da BiDil não tem em conta outras perspectivas mais convincentes.
- A-HeFT destacou a importância do recrutamento de minorias em ensaios clínicos
- O motivo lucrativo não deveria ser usado como um martelo contra pequenas e médias empresas como a NitroMed
- A controvérsia racial é apenas uma das muitas questões que contribuíram para as baixas vendas da BiDil
- O processo regulatório da FDA foi testado pela BiDil: A FDA justificou convincentemente suas ações, mas existem lacunas regulatórias
- BiDil é um passo necessário na trajetória da medicina personalizada
A-HeFT destacou a importância do recrutamento de minorias em ensaios clínicos
Medicina baseada navidência e observação empírica são padrões na pesquisa clínica. Assim, ensaios clínicos estratificantes com base em variáveis críticas e ensaios clínicos enriquecedores com pacientes da subpopulação em que o tratamento foi observado como eficaz são considerados abordagens razoáveis.10, 29 A Tabela 2 lista uma seleção de ensaios atuais registrados com ClinicalTrials.gov que são enriquecidos com base em raça, sexo ou ambos. Ambas as abordagens são encorajadas pela FDA dos EUA, que como parte do s.2.14.50 de uma Solicitação de Novos Medicamentos, requer uma análise por idade, sexo e raça e o Instituto Nacional de Saúde cuja “Declaração de Política sobre Inclusão de Raça e Etnia nas Atividades de Coleta de Dados do HHS” requer que os beneficiários de subsídios informem suas descobertas por idade, sexo e raça.30, 31 Eles também existem como parte de um esforço maior para descobrir os agentes causais por trás da crescente disparidade de saúde entre grupos raciais e étnicos nos Estados Unidos.29 No entanto, como ouvimos do Dr. Keith Ferdinand, Chief Scientific Officer da Associação de Cardiologistas Negros, “Bem, os ensaios anteriores não se concentraram em grupos minoritários. Pode haver algumas nuances na exposição, complicações, efeitos colaterais, os medicamentos, que não podem ser previstos quando você tem apenas um subgrupo muito limitado dos vários grupos raciais que participaram do estudo”. A este respeito, a A-HeFT é considerada um ensaio histórico, o que evidenciou a importância do recrutamento de minorias.
NitroMed acreditava que ao focar nos afro-americanos, uma população tradicionalmente pouco servida nos EUA, poderia contribuir para aliviar a disparidade na saúde. De fato, descobrimos que muitas das preocupações éticas e sociais levantadas no pós-A-HeFT vieram como uma surpresa para aqueles cujo trabalho se destinava a fornecer uma solução para um problema médico aparentemente intratável. A Dra. Anne Taylor, presidente do Comitê Diretor da A-HeFT e autora principal do artigo do New England Medicine Journal, nos disse: “Não existe controvérsia sobre o estudo de mulheres judias Ashkenazi com genes supressores do câncer de mama. Não existe controvérsia sobre o estudo de afro-americanos com doenças renais relacionadas com a hipertensão. Não existe muita controvérsia sobre o estudo da diabetes nos nativos americanos”. Então porquê a controvérsia em torno do BiDil? Ela pensou que estava muito provavelmente relacionada com a fonte de financiamento do A-HeFT: ‘e a preocupação era que, por causa desse financiamento pela indústria, a indústria de alguma forma ou a outra promoveria o racismo com fins lucrativos”
O motivo lucrativo não deveria ser usado como um martelo contra pequenas e médias empresas como a NitroMed
p> De acordo com a NitroMed, eles encontraram um nicho onde poderiam desenvolver um mercado e melhorar a saúde. Mike Sabolinski, ex-Chefe Médico da NitroMed, declarou, “…quando olhei de fora para o que a NitroMed tinha feito – agora há cerca de 5 milhões de pacientes com insuficiência cardíaca nos Estados Unidos, e a NitroMed, em virtude do seu modelo de negócio, decidiu basicamente tratar 750 000 desses pacientes”. Mark Pavao, vice-presidente sênior de marketing da Nitromed nos disse: “Temos que lembrar que estamos vendendo por 1/10 da oportunidade americana, não 100% da oportunidade americana.’
Did NitroMed exploit race for profit? Embora tenha sido argumentado que a oportunidade comercial impulsionou o desenvolvimento da BiDil,21 outros sugerem que isso é apenas um reflexo da realidade fiscal do desenvolvimento de medicamentos.15 A indústria farmacêutica, mais do que outras indústrias, depende da proteção da propriedade intelectual.32 A NitroMed estava agindo dentro dessa cultura, enquanto desenvolvia uma combinação de medicamentos que salvava vidas para uma população frequentemente negligenciada. Uma das formas mais imediatas de aplicar medicamentos personalizados é “ressuscitando” medicamentos previamente retirados do mercado (ou fora da patente) para desenvolvê-los tanto para populações que não estão predispostas aos efeitos adversos quanto, como neste caso, para as quais a eficácia pode ser demonstrada em maior extensão. Sem patentes de “método de uso” do tipo licenciado pela NitroMed, seria difícil encorajar a indústria a participar nesta arena. Jay Cohn, o cientista por trás do desenvolvimento original da BiDil declarou: “Nenhuma corporação com fins lucrativos estuda medicamentos baratos”.
A controvérsia racial é apenas uma das muitas questões que contribuíram para as baixas vendas da BiDil
Embora, as previsões de vendas originais da BiDil fossem extremamente otimistas, como mencionado anteriormente, aproximadamente 3%3 dos pacientes afro-americanos, que poderiam se beneficiar dela, estão recebendo atualmente. De fato, o fracasso da BiDil em ganhar uma posição no mercado e captar a atenção dos médicos pode ter sido resultado de vários fatores, incluindo um mercado autolimitado, pontos de preço elevados, a controvérsia racial, a disponibilidade de genéricos, a exclusão de fórmulas e a polifarmácia no tratamento da insuficiência cardíaca. Embora os executivos da NitroMed citam questões de marketing como a principal razão por trás das baixas vendas da BiDil, outros sugerem que é uma combinação de preços altos e exclusão dos formulários. A BiDil tem um preço alto de $1,80 por comprimido com uma receita média de 3,4 pílulas por dia e o custo médio anual varia de $1400 a $2800 por ano. A NitroMed tem sido criticada pelo alto preço que estabeleceu para a BiDil. Talvez como resultado, organizações de cuidados gerenciados não tenham incluído o BiDil em seus formulários, optando por reembolsar os pacientes pelos componentes genéricos mais baratos. Além disso, até muito recentemente a BiDil não estava amplamente disponível em importantes planos de prescrição para os idosos nos EUA, uma situação que levou alguns a considerar isso “tão contrário à medicina baseada em evidências e tão extraordinária que levanta suspeitas de racismo institucional “33. Diretrizes políticas apropriadas sobre como compensar a segmentação do mercado representam uma lacuna atual que precisa ser abordada para garantir a igualdade de acesso à terapêutica baseada na população e às terapias baseadas no genoma.
O processo regulatório da FDA foi testado pela BiDil: A FDA justificou convincentemente suas ações, mas existem lacunas regulatórias
Em vez de nos concentrarmos estritamente na raça, precisamos de formas construtivas para avançar na agenda de encontrar soluções de trabalho para os problemas de saúde das minorias. Como o sequenciamento genético e as varreduras de polimorfismo de nucleotídeos únicos (e agora copiar variações numéricas e outras variações estruturais em larga escala) se tornam mais baratas, nós podemos realmente conseguir uma medicina personalizada e a questão da raça pode se tornar discutível. Entretanto, as lacunas regulamentares devem ser abordadas para mitigar as preocupações levantadas no contexto do BiDil. Por exemplo, como lidamos com indivíduos que não se encaixam no perfil racial/étnico indicado no rótulo de um medicamento, mas que ainda assim respondem à terapia? Devemos exigir que as empresas, como a NitroMed, realizem estudos de acompanhamento para determinar a base biológica da resposta ao medicamento? Gregg Bloche sugere, “há a possibilidade de que as empresas farmacêuticas que obtêm medicamentos aprovados com base na raça, possam se reunir e dizer, ok, estamos comprometidos a dedicar uma certa porcentagem do nosso lucro com a venda desses medicamentos para acompanhar as pesquisas para determinar quais os determinantes biológicos dessas diferenças raciais, se houver, podem ser. E quando digo biológico, estou a referir-me ao ambiente e à genética’. Nesse sentido, é encorajador que a NitroMed esteja atualmente financiando voluntariamente um estudo genético de acompanhamento contínuo, investigando a base genética potencial para a resposta ao BiDil.34 No entanto, estudos de acompanhamento voluntários só podem ocorrer quando existem incentivos: O Dr. Howard McLeod, Diretor do Instituto de Farmacogenômica e Terapia Individualizada da UNC, afirma que “se a NitroMed identificar a base genética para a resposta ao BiDil, isso deverá expandir o mercado”. Isto tornará o medicamento disponível para mais pessoas e a NitroMed poderá então recuperar o seu dinheiro”. Portanto, McLeod sugere que a FDA, Agência Européia de Avaliação de Produtos Médicos e outros órgãos regulatórios devem criar novos requisitos regulatórios criando estudos ‘fase IV’ para identificar biomarcadores.
BiDil é um passo necessário na trajetória da medicina personalizada
BiDil não será a última droga terapêutica desenvolvida que faz uso de enriquecimento para uma determinada população. De fato não deve ser, se quisermos seguir abordagens científicas e baseadas em evidências com o princípio ético da beneficência. Como sugerido por Bloche, “Bem, eu acho inevitavelmente, já que temos diferentes distribuições de doenças em diferentes populações, inevitavelmente veremos mais deste tipo de coisas”. Agora há outras. DeCODE Genetics está atualmente estudando o DG-031 (Veliflapon), que pode prevenir a insuficiência cardíaca em pacientes afro-americanos com histórico de infarto do miocárdio.35 Citando a necessidade de reformular o DG-031 (Veliflapon), DeCODE Genetics suspendeu temporariamente o ensaio clínico Fase III em afro-americanos ‘auto-relatados’ com planos de retomar o ensaio no próximo ano.36, 37 No entanto, a descoberta de uma variante do gene que codifica o leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H) confere um risco três vezes maior de enfarte do miocárdio em afro-americanos auto-identificados, em comparação com os coortes caucasianos europeus e americanos,38,39 afirma que a categorização racial ou étnica (ou, como preferiríamos, a ancestralidade geográfica) continua a ser útil e pode levar a grandes avanços. Esta é uma forma de vermos uma progressão para uma abordagem genómica para explicar as diferenças legítimas entre as populações, o que em última análise contribuirá para uma compreensão madura da diversidade humana e do abandono da raça como conceito.40 Isto é ecoado numa declaração de Frederico Goodsaid, do Centre for Drug Evaluation and Research, FDA, que nos disse: ‘A medicina personalizada hoje em dia pode significar que você tem classificações por etnia. A medicina personalizada à medida que você avança, e você sabe cada vez mais o que são esses marcadores, deve tornar-se cada vez mais independente da etnicidade. Mas temos que começar com o conhecimento sobre biomarcadores farmacogenómicos que temos hoje. E é por isso que neste momento as classificações étnicas ainda são importantes.’