Central pontine and extrapontine myelinolysis: the omotic demyelination syndromes | Journal of Neurology, Neurosururgery & Psychiatry

Lesões de mielinólise central pontina (CPM) e mielinólise extrapontina (EPM) (em ordem decrescente de frequência)3

A associação com o alcoolismo foi a primeira a ser observada e continua a ser particularmente frequente (em até 40% dos casos). Os autores originais apontaram semelhanças patológicas com a doença Marchiafava-Bignami (desmielinização do corpus callosum e outros sistemas de fibras comissurais), uma complicação reconhecida do alcoolismo. Wernicke’s é um acompanhamento não raro (30% em séries patológicas). Alguns apontam que o próprio álcool interfere na regulação sódio/água pela supressão do hormônio antidiurético (ADH), e uma nutrição inadequada dos alcoólatras é um acompanhamento óbvio.

CPM é uma complicação reconhecida do transplante hepático. Em uma série retrospectiva de 10 anos de 627 transplantes, ela ocorreu em 2% dos casos (mas contribuiu apenas com uma pequena proporção para a taxa global de complicações neurológicas de 26%); foi admitido que isso provavelmente seria uma subestimação, os autores apreciam que estudos post-mortem mostraram uma maior incidência. A possibilidade da EPM representar uma proporção da “encefalopatia aguda”, a maior complicação neurológica após o transplante hepático, não parece ter sido investigada.

desmielinização osmótica, entretanto, não parece ocorrer com nada parecido com a freqüência que se esperaria em diálise renal. Pensa-se que a uréia age nos pacientes com insuficiência renal como um “soluto ineficaz” – ou seja, contribui para a osmolalidade medida, mas como atravessa facilmente as membranas celulares não contribui para a tonicidade, protegendo assim das rápidas mudanças no sódio que podem ocorrer na hemodiálise. O trabalho animal sugere que o mecanismo pode ser mais complexo.

É similarmente muito raro na diabetes, apesar das mudanças pronunciadas na osmolalidade que ocorrem. Apenas um punhado de casos existe na literatura (9 de 757 casos em uma revisão de casos publicada antes de 2002).

Patologia

Os pons são divididos anteroposteriormente na base pontiforme e no tegmento. O CPM, a menos que muito grave, é predominantemente uma lesão da base pontiforme, poupando o tegmento (figs 1 e 3). Os autores originais argumentaram que o processo patológico começou nos pónticos centrais perto do ráfa mediano e que se espalhou “como um fogo de escova” para a base pontiaguda circundante. A lesão pode se estender até o cérebro médio, mas só muito raramente até a medula. Na sua maior extensão está confinada em três dimensões a duas pirâmides lado a lado, suas bases na origem do nervo trigêmeo. Intrigante é a forma e localização da lesão. Seu centro aparece localizado em um ponto equidistante dos espaços do LCR ao redor do tronco encefálico. A localização da lesão dentro desta região das pons tem sido há muito um dos aspectos mais intrigantes da condição. Uma hipótese assenta no facto de se tratar de uma região de máxima mistura de elementos cinzentos e brancos, o que o exame de qualquer atlas cerebral corado para mielina irá confirmar. Em apoio disto, as lesões de EPM parecem estar em regiões semelhantes de aposição cinza-branco. O aspecto marcante da lesão, que não poderia, argumentou-se, ter sido esquecido por patologistas anteriores, deu suporte à visão de que algum novo fator etiológico estava em ação a partir dos anos 50. Em última análise, foi preciso perceber que esta era uma consequência da “revolução plástica” e da introdução generalizada da terapia com fluidos intravenosos naquela época.

Microscopicamente a lesão mostra degeneração e perda de oligodendrócitos com preservação de axônios a menos que a lesão seja muito avançada.

Este autor não consegue ver o valor em mudar a terminologia destas condições da descritiva “mielinólise pontina central” e “mielinólise extra-pontina” para a vague “síndromes de desmielinização osmótica”. Os autores originais Adams, Victor e Mancall1 cunharam o termo mielinólise pontina central após cuidadosa reflexão. É dada a localização da lesão principal, da qual se pode deduzir as conseqüências neurológicas da lesão. Suspeito que mais de uma vez a visualização de uma lesão no centro das pons tenha desencadeado o reconhecimento do CPM por uma equipa clínica. O termo desmielinização foi deliberadamente evitado para distinguir esta condição em que a perda de mielina ocorre sem nenhum infiltrado inflamatório óbvio da natureza inflamatória da esclerose múltipla.

Aetiologia da CPM/EPM

Adams e colegas1 argumentaram que como as lesões eram ao mesmo tempo simétricas e constantes no local, sendo ambas marcas registradas de doenças tóxicas ou metabólicas, a etiologia era fundamentalmente bioquímica. Eles não conseguiam apreciar o papel do sódio (Na+) porque quando esses pacientes eram coletados (mais de 10 anos na década de 1950) a medida dos eletrólitos séricos não era rotineira no manejo clínico. O único distúrbio eletrolítico que observaram em seu trabalho original foi hipocalemia, detectada em um paciente como consequência de uma alteração no ECG.

Tomlinson em 1976 é geralmente creditada com a sugestão de que a rapidez da correção do Na+ era o fator etiológico. Isto foi seguido pelo trabalho animal de Laureno (em cães) e Kleinschmidt-DeMasters e Norenberg (em ratos) que mostraram convincentemente que a taxa de correção foi o principal fator causal.4 As lesões em cães são praticamente idênticas às dos casos humanos e a evolução e manifestações clínicas são idênticas. O trabalho animal é tão convincente que se pode considerar que o fator etiológico está além de qualquer dúvida. Para entender como isso acontece precisamos entender o que acontece na hiponatremia.

Mudanças fisiológicas na hiponatremia e sua correção

Como a água flui livremente através da barreira hematoencefálica e as membranas celulares, uma queda no sódio sérico (na ausência de um aumento compensatório em outros osmoles) causará a entrada de água nas células cerebrais e conseqüente inchaço cerebral. Mecanismos protetores entram em ação durante o desenvolvimento da hipotonicidade sérica em todos os tipos de células para manter o volume celular, um processo denominado “diminuição do volume regulatório”. No cérebro, o primeiro mecanismo protetor a agir precede isto e é a forçagem de fluido intersticial rico em sódio para o líquido cefalorraquidiano (LCR) como resultado da pressão hidrostática.5,6 No rato, isto ocorre em minutos. Nas horas seguintes, o potássio é perdido, e isto é máximo após 24 horas. A perda máxima de cátions que ocorre é de 18%, mas isso colocaria um limite teórico de hiponatraemia sobrevivível em 103 mmol/l se a perda de íons inorgânicos fosse o único mecanismo disponível, e ratos, como o homem, podem sobreviver a concentrações de Na+ abaixo disso.

Percebeu-se que outros solutos contribuem e estes são os osmoles orgânicos (como o myoinisotol, taurina e glutamato) que se perdem ao longo de um dia para poucos dias, tornando a célula isotónica para o fluido extracelular e mantendo o volume celular. Estudos com ratos sugerem que este processo é concluído em 48 horas (e, portanto, a definição de trabalho de hiponatremia aguda versus crônica). Os canais iônicos envolvidos nos deslocamentos eletrolíticos na primeira fase de mudança de volume são uma área de pesquisa ativa.7 Aqueles envolvidos na regulação de volume em estado estacionário – o “mecanismo de equilíbrio bomba – vazamento” – são diferentes daqueles envolvidos na “diminuição do volume regulatório” em resposta ao desafio hipotônico, bem como do “aumento do volume regulatório” envolvido no desafio hipertônico.

As proporções relativas da contribuição de osmólitos orgânicos e inorgânicos envolvidos na diminuição do volume regulatório em ratos foram calculadas. O mais significativo é o potássio (29%), seguido pelo cloreto (19%); os aminoácidos (dos quais taurina, glutamina, glutamato, aspartato e glicina são particularmente significativos) contribuem com 15%. O sódio é apenas o quarto mais significativo (13%). Outros osmólitos orgânicos contribuem com o restante.

Correção da hiponatremia

A reacumulação dos eletrólitos perdidos em resposta a um ambiente hipertônico não é o mesmo processo “ao contrário” da sua perda em adaptação à hiponatremia crônica.

Após o esgotamento das mudanças de íons inorgânicos, se a taxa de aumento da tonicidade for mais rápida do que a taxa na qual os osmoles orgânicos podem ser sintetizados e/ou transportados para a célula, a célula irá encolher. Parece que os oligodendrócitos são especialmente vulneráveis à morte, presumivelmente devido à perda de volume. É talvez aqui que o estado nutricional do paciente desempenha o seu papel, prejudicando a capacidade de regeneração dos osmoles orgânicos. Actualmente não podemos avaliar esta capacidade, pelo que não é realmente possível determinar uma taxa limite de mudança que possa ser garantida como sendo universalmente segura. As recomendações para taxas seguras de aumento de Na+ são baseadas em modelos animais e séries publicadas de CPM.

É com uma sensação de inevitabilidade que se lê um papel para a apoptose sendo sugerida em qualquer doença. Está bem estabelecido, no entanto, que a retração física persistente das células induzida pelo estresse hipertônico leva à morte celular em uma variedade de tipos de células. Os oligodendrócitos são particularmente vulneráveis à apoptose em vários estados da doença – um exemplo particularmente marcante é o dano cerebral hipóxico em bebés. Existe de facto alguma evidência de apoptose em CPM. Em um estudo de necropsia da relação entre os marcadores pró-apoptóticos e anti-apoptóticos, parece ter havido uma mudança a favor da apoptose nos oligodendrócitos (os marcadores de morte relacionados à apoptose – receptor de morte 3, Bax, e Bak-all mostraram modestos aumentos).8 É intrigante notar que a apoptose recruta um canal de potássio particular (o canal de potássio de domínio de dois poros) que é usado para a regulação do volume homeostático. É possível que o estresse osmótico via ativação desses canais de íons leve ao desencadeamento inadvertido da cascata apoptótica?

Gerenciamento da hiponatremia

“Damned if we do, damned if we don’t” foi a opinião de um autor em um excelente artigo de revisão sobre o gerenciamento da hiponatremia, referindo-se ao dilema da correção rápida versus lenta.5 Outros têm discutido o manejo da hiponatremia em uma revisão crítica.9 Eles apontam que não se pode resolver este dilema de manejo equilibrando a incidência de CPM naqueles tratados rapidamente com a mortalidade de edema cerebral hiponatraêmico tratado “muito lentamente”, pois não se sabe que os pacientes deste último grupo teriam sobrevivido com tratamento rápido; eles podem, de fato, ter ficado além do resgate. Apenas dois dos 200 casos revisados na literatura de MPC ocorreram como conseqüência da rápida correção da hiponatraemia aguda que se desenvolveu após a admissão no hospital, tanto em pacientes pós-prostatectomia que tinham tido infusão de glicina na bexiga quanto em ambos os hiperamonémicos.

É uma experiência comum dos médicos de clínica geral que a rapidez do aumento da concentração de Na+ no primeiro dia de tratamento, mesmo quando se evita a soro fisiológico hipertônico, e com a intenção de supervisionar um aumento gradual do Na+, pode ser surpreendentemente grande: a concentração de Na+ parece “fugir”. Isto acontece também em modelos animais.

Mortalidade da hiponatraemia grave

Na maioria das séries a mortalidade por hiponatraemia grave situa-se entre 40-50%. Algumas séries, particularmente em subgrupos selecionados, como os da unidade de terapia intensiva (UIT), têm uma mortalidade menor, mas ainda assim significativa, de cerca de 10-20%.

Esta alta taxa de mortalidade levou alguns autores a argumentar que a mortalidade é aumentada pela correção lenta e que a questão é de “balancear” esta mortalidade com o risco de indução de CPM/EPM. Suas conclusões, no entanto, têm encontrado considerável controvérsia.4,6,9 A lógica deste argumento tem sido desafiada, pois não se pode assumir que a correção rápida da hiponatraemia sintomática grave em um paciente resultará em recuperação – muitos desses pacientes já estão mortos cerebralmente por edema cerebral na apresentação, e além do resgate, entretanto, eles são gerenciados.

Avaliação da causa da hiponatraemia

Não é raro que a causa da hiponatraemia permaneça um pouco turvada no momento em que se procura uma consulta neurológica.

Pseudohiponatraemia

Pseudohiponatraemia é um problema que ainda não desapareceu completamente no Reino Unido. Se uma fase não aquosa significativa for incluída no volume de soro amostrado, o resultado de Na+ será diluído em conformidade. Vale a pena discutir isto com o seu MLSO; no nosso hospital o analisador de gases sanguíneos tem um eléctrodo de medida directa de Na+, que pode contornar o problema. É classicamente descrito em estados hiperlipidémicos, sendo a hipertrigliceridemia o factor importante, e no mieloma múltiplo (a administração de imunoglobulina intravenosa tem o potencial de imitar isto)

Síndrome de ADH (SIADH)

Pode ser sobre-diagnosticada. Em uma série retrospectiva de pacientes admitidos com hiponatremia grave raramente tiveram osmolalidade urinária ou sódio urinário verificados, e “é difícil ver como a causa da hiponatremia poderia ser claramente estabelecida”. Essencial para o diagnóstico é euvolaemia, função renal normal e ausência de hipotiroidismo ou hipoadrenalismo de Addison.

Desperdício de sal cerebral

Ocorre mais caracteristicamente com hemorragia subaracnoídea. Sua existência sempre foi algo controversa

Tratamento da hiponatraemia aguda

A consequência benigna da correção rápida da hiponatraemia aguda é ilustrada por um relato retrospectivo da ausência de qualquer seqüela de correção rápida da hiponatraemia aguda sintomática grave em 27 episódios entre 13 pacientes com polidipsia psicogênica.10 Apesar dos rápidos e grandes aumentos no sódio sérico, nenhum dos pacientes apresentava seqüelas neurológicas. A dificuldade na prática clínica é que é extremamente difícil avaliar a cronicidade da hiponatraemia no paciente admitido com hiponatraemia grave, de modo que, em caso de dúvida, deve-se assumir que a hiponatraemia é crônica ao invés de aguda.

Tratamento da hiponatraemia crônica

Muitos autores parecem concordar que a correção da hiponatraemia aguda pode ser rápida; para a hiponatraemia crônica as recomendações têm mostrado uma tendência óbvia (tabelas 3 e 4, fig. 4). Discussão com colegas sugere que a figura de não mais de 10 mmol/l/dia é a figura de “consenso” que a maioria dos neurologistas carrega em sua cabeça. A recomendação mais recente não é superior a 8 mmol/l/dia. Alguns sugerem a estabilização do paciente em um estado hiponatraêmico leve após a correção inicial. Laureno e Karp sugerem que “pode ser impossível definir um nível de correção que esteja sempre completamente livre de risco”. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. A correção em concentrações hipernatraêmicas deve ser definitivamente evitada: por que adicionar insulto à lesão?

Outras etiologias metabólicas

Hipernatraemia já havia sido relatada em associação com CPM antes de um estudo pioneiro de pacientes com CPM que estabeleceram a hipernatraemia como uma associação.

Hypokalaemia já havia sido relatada como um possível desencadeador. Entretanto, a priori, mesmo o K+ sérico mais baixo compatível com a vida não pode produzir uma mudança muito significativa na osmolalidade efetiva, ele não recebeu a atenção que poderia merecer. Uma revisão dos casos publicados em 1994, nos quais os valores de Na+ e K+ foram dados, constatou que 66 dos 74 casos relatados eram hipocalêmicos.11

A significância de outros eletrólitos é menos certa: associações com hipofosfatemia, magnésio e terapia com lítio foram todas propostas, mas em todos os casos ou a hiponatraemia estava presente ou o Na+ não foi medido no início da doença.