Cetirizine

L-Stereoisómero, levocetirizina (topo) e D-stereoisómero de cetirizina.

FarmacodinâmicaEdit

Cetirizina actua como antagonista altamente selectivo do receptor de histamina H1. Os valores de Ki para o receptor H1 são aproximadamente 6 nM para a cetirizina, 3 nM para a levocetirizina e 100 nM para a dextrocetirizina, indicando que o enantiômero levorotatório é a principal forma ativa. A cetirizina tem uma seletividade 600 vezes ou maior para o receptor H1 sobre uma grande variedade de outros locais, incluindo a acetilcolina muscarínica, serotonina, dopamina e receptoresadrenérgicos α, entre muitos outros. A droga mostra uma seletividade 20.000 vezes ou maior para o receptor H1 sobre os cinco receptores de acetilcolina muscarínica, e, portanto, não exibe efeitos anticolinérgicos. Apresenta inibição desprezível do canal hERG (IC50 > 30 μM) e não foi observada cardiotoxicidade com cetirizina em doses de até 60 mg/dia, seis vezes a dose normal recomendada e a dose mais alta de cetirizina que foi estudada em indivíduos saudáveis.

Cetirizina atravessa a barreira hemato-encefálica apenas ligeiramente, e por esta razão, produz uma sedação mínima em comparação com muitos outros anti-histamínicos. Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) encontrou que a ocupação cerebral do receptor H1 foi de 12,6% para 10 mg de cetirizina, 25,2% para 20 mg de cetirizina, e 67,6% para 30 mg de hidroxizina. (Uma dose de 10 mg de cetirizina equivale a cerca de 30 mg de hidroxizina em termos de efeito periférico anti-histamínico). Estudos PET com anti-histamínicos descobriram que a ocupação do receptor cerebral H1 de mais de 50% está associada a uma alta prevalência de sonolência e declínio cognitivo, enquanto a ocupação do receptor cerebral H1 de menos de 20% é considerada como não sedativa. De acordo com o estudo, a ocupação do receptor H1 correlacionou-se bem com a sonolência subjetiva para 30 mg de hidroxizina, mas não houve correlação para 10 ou 20 mg de cetirizina. Assim, a penetração cerebral e a ocupação cerebral do receptor H1 pela cetirizina são dose-dependentes, e de acordo com os estudos, enquanto a cetirizina nas doses de 5 a 10 mg tem sido relatada como não-sedante ou levemente sedante, uma dose mais alta de 20 mg tem sido encontrada para induzir sonolência significativa em outros estudos.

Cetirizina tem mostrado inibir a quimiotaxia dos eosinófilos e a liberação de LTB4. Em uma dosagem de 20 mg, Boone et al. descobriram que inibiu a expressão do VCAM-1 em pacientes com dermatite atópica.

FarmacocinéticaEdit

AbsorçãoEdit

Cetirizina é rápida e extensivamente absorvida na administração oral na forma de comprimidos ou xarope. A biodisponibilidade oral da cetirizina é de pelo menos 70% e a da levocetirizina é de pelo menos 85%. A Tmax de cetirizina é de aproximadamente 1 hora, independentemente da formulação. Verificou-se que a farmacocinética da cetirizina aumenta linearmente com uma dose que varia entre 5 e 60 mg. A sua Cmax após uma dose única foi encontrada em 257 ng/mL para 10 mg e 580 ng/mL para 20 mg. Os alimentos não têm efeito sobre a biodisponibilidade da cetirizina, mas verificou-se que atrasam o Tmax em 1,7 horas (ou seja, para aproximadamente 2,7 horas) e que diminuem o Cmax em 23%. Foram relatados resultados similares para a levocetirizina, que teve seu Tmax atrasado em 1,25 horas e seu Cmax diminuiu em cerca de 36% quando administrado com uma refeição rica em gordura. Os níveis estáveis de cetirizina ocorrem em 3 dias e não há acúmulo do medicamento com administração crônica. Após a administração diária de 10 mg de cetirizina durante 10 dias, a Cmax média foi de 311 ng/mL.

DistributionEdit

A ligação média da proteína plasmática da cetirizina foi de 93 a 96% numa gama de 25 a 1.000 ng/mL, independentemente da concentração. A ligação da proteína plasmática de 88 a 96% também tem sido relatada em vários estudos. A droga é ligada à albumina com alta afinidade, enquanto α1-acid glycoprotein e lipoproteínas contribuem muito menos para a ligação total de proteínas plasmáticas. A fração não ligada ou livre de levocetirizina foi relatada como sendo de 8%. O verdadeiro volume de distribuição da cetirizina é desconhecido mas estima-se que seja de 0,3 a 0,45 L/kg. A cetirizina atravessa lenta e mal a barreira hemato-encefálica, o que se deve principalmente às suas propriedades químicas mas também, em menor escala, à sua actividade como substrato de P-glycoprotein.

MetabolismoEditar

Cetirizina não sofre um metabolismo extensivo. Não é notavelmente metabolizada pelo sistema do citocromo P450. Por isso, não interage significativamente com drogas que inibem ou induzem o citocromo P450, tais como teofilina, eritromicina, claritromicina, cimetidina, ou álcool. Embora a cetirizina não seja submetida a um metabolismo extensivo ou pela enzima citocromo P450, ela é submetida a algum metabolismo por outros meios, cujas vias metabólicas incluem a oxidação e conjugação. A radioatividade plasmática atribuída à cetirizina inalterada é superior a 90% às 2 horas, 80% às 10 horas e 70% às 24 horas, indicando um metabolismo limitado e lento. As enzimas responsáveis pela transformação da cetirizina não foram identificadas.

EliminaçãoEditar

Cetirizina é eliminada aproximadamente 70 a 85% na urina e 10 a 13% nas fezes. Cerca de 50 ou 60% da cetirizina eliminada na urina permanece inalterada. Ela é eliminada na urina através de um mecanismo ativo de transporte. A meia-vida de eliminação de cetirizina varia de 6,5 a 10 horas em adultos saudáveis, com uma média através de estudos de aproximadamente 8,3 horas. A sua duração de acção é de pelo menos 24 horas. A meia-vida de eliminação da cetirizina é aumentada em idosos (para 12 horas), em insuficiência hepática (para 14 horas) e em insuficiência renal (para 20 horas).

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