Bart Cobert
Farmacovigilância, Autor & Expert
FDA publicou em Dezembro de 2012 uma orientação final sobre os relatórios IND e BA/BE juntamente com um breve Q&A que o acompanha. Veja: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf e www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf respectivamente.
O Q&A é curto e não muito útil mas a orientação final tem 32 páginas e é uma leitura muito útil. Ela resume as exigências da FDA e o pensamento sobre o relato do SAE em ensaios clínicos. A seção sobre relatórios de BA/BE está no final e é bastante breve.
O documento é em grande parte sem surpresas, embora algumas coisas realmente me surpreenderam. Iremos rever os pontos-chave aqui e no próximo post. É um documento extenso (mais de 30 páginas) e muitos pontos que valem a pena são feitos. Os requisitos rotineiros de relatórios de segurança que iremos supor que você está ciente e não irá discutir, a menos que haja algo importante a notar.
FDA nota claramente à frente que 21CFR320 (os regulamentos de relatórios de segurança do IND) foram alterados para evitar o excesso de relatórios de casos individuais onde não há evidências suficientes para sugerir uma possibilidade razoável de que a droga causou a EA. A FDA observa que muitas vezes há uma interpretação excessiva da frase regulamentar: “possibilidade razoável de que a EA possa ter sido causada pela droga”, o que significa associada ao uso da droga. A FDA aponta várias vezes que relatórios de casos isolados geralmente não são úteis e não devem ser relatados como relatórios de segurança de 15 dias do IND.
Reacções adversas suspeitas
Definições padrõeseverais são anotadas. A única a enfatizar aqui é “suspeita de reação adversa”. Esta é qualquer EA para a qual existe uma possibilidade razoável de que a droga tenha causado a EA e onde “possibilidade razoável” significa que existe evidência que sugere uma relação causal entre a droga & EA. Existem basicamente três tipos de suspeita de ARs:
- Uma única ocorrência de um evento que é incomum e conhecido por estar fortemente associado à exposição à droga (por exemplo, angioedema, lesão hepática, Síndrome de Stevens-Johnson).
- Uma ou mais ocorrências de um evento que não é comumente associado à exposição à droga, mas que de outra forma é incomum na população exposta à droga (por exemplo Uma análise agregada de eventos específicos observados em um estudo clínico (como as consequências conhecidas da doença ou condição subjacente sob investigação ou outros eventos que normalmente ocorrem na população em estudo independentemente da terapia medicamentosa) que indica que esses eventos ocorrem mais frequentemente no grupo de tratamento medicamentoso do que em um grupo de controle concomitante ou histórico.
Aqui está o diagrama do FDA do apêndice desta orientação:
Comentário editorial: O que a FDA está a dizer aqui é que não querem relatórios excessivos de casos que não são realmente suspeitos de serem devidos à droga. Eles implicam (suavemente) em várias áreas que as empresas às vezes fazem relatórios excessivos para se cobrir.
Bem sim. O problema do ponto de vista da empresa é que se eles erram e não relatam alguns casos que se revelam relacionados ao medicamento e/ou se eles se sobrepõem à causalidade de um investigador (veja abaixo) eles não receberão nenhuma simpatia ou sucção da FDA, da imprensa, dos pacientes ou advogados…
Apareceram queimados várias vezes ao longo dos anos, meu ponto de vista ainda é de ser conservador e exagerado (ou pelo menos exigir razões e dados realmente convincentes para não relatar).
Causalidade
FDA reconhece aqui que os requisitos dos EUA diferem do ICH E2A. Especificamente, a FDA exige que o patrocinador determine a causalidade (com consideração da opinião do investigador), enquanto a proposta do E2A é que tanto o investigador quanto o patrocinador determinem a causalidade. Neste último caso, geralmente é utilizada a chamada mais conservadora (ou seja, se um diz relacionado e o outro não relacionado, o caso é considerado não relacionado).
Unexpected
Again the FDA observa que as EAs “antecipadas” baseadas na doença ou população de pacientes em estudo NÃO são utilizadas para determinar a expectativa. Em vez disso, os EAs específicos listados no IB visto com o medicamento são usados.
Serious
Em uma nota um pouco surpreendente que tenho certeza que muitas pessoas (incluindo eu mesmo) sentiram falta, a exigência da FDA para “eventos médicos importantes” é esclarecida: A FDA usa “e” ao invés de “ou” para eventos médicos importantes que podem não resultar em morte, ser fatais ou requerer hospitalização podem ser considerados graves quando, com base em julgamento médico apropriado, podem comprometer o paciente ou sujeito e podem requerer intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos resultados listados na definição.
FDA aceita tanto a definição da ICH (“ou”) quanto a definição da FDA (“e”).
Comentário Editorial: A definição da FDA parece mais restrita do que a definição da ICH que requer que o paciente seja prejudicado E requer intervenção médica ou cirúrgica. Na prática, isso provavelmente não importa, pois quase todos os pacientes em tais situações exigiriam algum tipo de intervenção médica – mesmo que seja apenas observação. Isso também não significa que eles irão realmente obter a intervenção, apenas que “podem precisar” dela.
Review of Safety Information
FDA explicita as informações que devem ser revistas. Esta não é uma lista inclusiva, mas parece-me cobrir praticamente tudo o que uma empresa ou investigador possa encontrar em relação ao medicamento:
- Estudos anímicos ou estudos in vitro
- Investigações clínicas ou epidemiológicas
- Relatórios na literatura científica
- Relatórios de experiência de marketing comercial
- Informações de segurança apresentadas em uma reunião profissional
- Relatórios espontâneos estrangeiros
I>Papers científicos não publicadosI>Informações apresentadas em reuniões científicasI>Relatórios de autoridades reguladoras estrangeiras
No que diz respeito à literatura científica/médica: “O patrocinador deve realizar pesquisas de literatura regularmente com uma frequência adequada ao medicamento ou desenho do estudo para buscar informações de segurança”.
Comentário Editorial: Nenhuma surpresa aqui.
Notificação do Investigador
O patrocinador deve notificar o FDA & “todos os investigadores participantes” de um relatório de segurança do IND (relatório de 7 ou 15 dias) no prazo máximo de 15 dias corridos. Nenhuma surpresa.
Clarificação de “todos os investigadores participantes” é dada: Todos os investigadores a quem o patrocinador está a fornecer droga sob qualquer um dos seus IND ou sob o IND.
Comentário Editorial: Isto pode ser uma surpresa para alguns leitores, pois nem todas as empresas enviam os relatórios de 15 dias aos investigadores em TODOS os seus INDs ou ao investigador iniciou estudos para os quais a empresa forneceu o medicamento.
Análise de Relatórios Semelhantes
Esta análise, exigida para relatórios expeditos de 15 dias, deve ser baseada em informações de todos os outros INDs detidos pelo patrocinador e qualquer outra informação relevante conhecida pelo patrocinador. Além disso, o RA suspeito deve ser examinado no contexto de outros EAs relacionados, incluindo os que se encontram em placebos, comparadores e aqueles em estudos pré e pós-comercialização.
Comentário Editorial: A FDA parece querer algum contexto para a análise de eventos similares. Se houver, digamos, uma dúzia de outros infartos do miocárdio em pacientes tomando o medicamento em estudo em outros INDs, mas também nos comparadores, isto deve ser observado.
Revisão do Banco de Dados de Segurança
Os patrocinadores devem conduzir avaliações de segurança contínuas, incluindo revisões periódicas e análises de todo o seu banco de dados de segurança, não apenas para fins de relatórios de segurança do IND, mas também para atualizar brochuras, protocolos e formulários de consentimento dos investigadores com novas informações de segurança.
Comentário Editorial: Chame-lhe o que quiser: sinalização, análise de tendências, gestão do risco do ciclo de vida. Tem que ser feito.
Investigator Initiated Studies (IISs)
O investigador é mantido sob os mesmos regulamentos que os patrocinadores corporativos, incluindo relatórios sobre a literatura científica e experiência de marketing comercial estrangeira.
Mas “O FDA reconhece que um patrocinador-investigador pode não ter acesso a dados completos de segurança… mas os patrocinadores-investigadores são responsáveis por avaliar todas as informações de segurança disponíveis… Para proteger os sujeitos humanos, recomendamos que as entidades que fornecem ou recebem medicamentos de outras entidades compartilhem informações de segurança umas com as outras”
Comentário editorial: Lendo através da linguagem algo obscura na última frase, isto significa que as empresas farmacêuticas “ajudando” ou envolvidas com IISs devem fornecer ao investigador o IB, atualizações de segurança, etc. Não está claro que todas as empresas façam isto e certamente não está claro que todos os investigadores cumpram totalmente com a manutenção e relatórios do IND.
Serious & Unexpected Suspected ARs
Isto refere-se ao que a maioria dos outros (e ocasionalmente o próprio FDA!) chamam de SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). Entretanto, o FDA não usa oficialmente o termo SUSAR.
FDA reitera que o patrocinador deve considerar a avaliação de causalidade do investigador (que é obrigatória para o investigador), mas que o patrocinador pode anular esse julgamento e deve apresentar “um relatório de segurança IND somente para aqueles eventos para os quais o patrocinador determina que existe uma possibilidade razoável de que o medicamento causou o evento, independentemente da avaliação de causalidade do investigador”. A avaliação do investigador deve constar do relatório de segurança, assim como a do patrocinador. Se o investigador não fornecer uma avaliação (mesmo que seja necessária), a avaliação do patrocinador é então utilizada.
Comentário Editorial: Isto tem produzido muita consternação entre os patrocinadores. Muitas empresas não acham que deveriam anular uma avaliação do investigador (falta de pessoal treinado, não é correto discordar do investigador, a anulação do patrocinador pode parecer auto-serviço, pode haver um potencial risco legal). Não há uma resposta fácil sobre isto. Pessoalmente, tenho um ponto de vista muito conservador e prefiro sobre-informar do que sub-informar usando a avaliação mais conservadora – não a posição que a FDA quer. Note que isto pode então produzir um relatório de segurança para outras regiões (EMA, Canadá, etc.), mas não para a FDA dos EUA. Isto viola uma das “regras fundamentais” da segurança dos medicamentos: Diga a mesma coisa a todos os reguladores ao mesmo tempo.
Só estamos a cerca de um terço do caminho através da orientação. Mais no próximo post.