No último mês, o conteúdo normal do blog foi para trás em relação à pandemia de COVID. Vou continuar a atualizar os recursos da COVID, e escrever sobre novos estudos à medida que eles saírem, mas acho que já é hora de voltarmos ao conteúdo normal. Vamos começar com um post que escrevi há alguns meses sobre hipotermia para parada cardíaca. No ano passado, houve um novo grande RCT a analisar a hipotermia para paragem cardíaca. No entanto, antes de abordar esse artigo, pensei que valeria a pena rever os 3 estudos anteriores, e talvez explicar meu ceticismo sobre a idéia de que o resfriamento do cérebro poderia salvar vidas.
A prática de hipotermia para parada cardíaca nasceu de dois RCTs em 2002. Naquele momento, eu ainda nem havia me candidatado à faculdade de medicina, então eu não aplicava o meu ceticismo aos trabalhos em tempo real. Embora nosso pensamento tenha sido fundamentalmente reformulado por esses dois testes, acho que vale a pena considerar os resultados que poderíamos ter previsto em 2001. A hipotermia é suposta diminuir a demanda cerebral de oxigênio, que é suposto ajudar a aliviar a isquemia que ocorre após a parada cardíaca. Meu palpite é que a maioria dos danos é feita durante o estado de baixo fluxo da própria parada cardíaca, caso em que a hipotermia não poderia ajudar, mas há algum grau de isquemia persistente nas horas após a parada, que é o alvo da hipotermia. Infelizmente, a maioria das intervenções médicas inovadoras não funcionam. Em comparação com um medicamento ou um procedimento cirúrgico, eu pessoalmente acho que a hipotermia tem menos probabilidades de funcionar, por isso a minha probabilidade para os ensaios de 2002 provavelmente teria sido bastante baixa. No entanto, houve estudos com animais antes de 2002 sugerindo benefícios, o que provavelmente deveria aumentar nossa probabilidade de pré-testes, mas não em demasia, pois os estudos com animais muitas vezes não se traduzem em resultados humanos. (Bernard 2002) Tudo dito, se você me oferecesse uma aposta em 2001, eu teria apostado contra esses ensaios mostrando um benefício.
O TCR de Bernard e colegas randomizaram 84 pacientes com ritmo cardíaco inicial de fibrilação ventricular que tinham conseguido retorno da circulação espontânea (ROSC), mas estavam persistentemente em coma. (Bernard 2002) 7 pacientes foram posteriormente excluídos, restando 77 para serem analisados. O estudo não foi verdadeiramente randomizado, uma vez que foram atribuídos pacientes com base no dia do mês, que é uma importante fonte potencial de viés. (Se você é um fã da hipotermia, você pode excluir pacientes mais velhos com comorbidades múltiplas, ou outros fatores de mau prognóstico, nos dias em que você sabe que eles seriam designados para receber hipotermia. Eles não nos dizem quantas pessoas foram rastreadas para encontrar essas 84, portanto, o viés de seleção também é um problema significativo possível). O julgamento não é cego, o que faz sentido considerando a intervenção, mas também aumenta a chance de enviesamento. O resfriamento neste estudo foi conseguido por pacotes de gelo. A meta foi de 33 graus Celsius, e os pacientes foram mantidos a 33 graus até 12 horas após a chegada ao hospital, quando foram ativamente reaquecidos usando um cobertor de ar aquecido durante 6 horas. O resultado primário, pacientes com função neurológica suficientemente bons para serem enviados para casa ou para um centro de reabilitação, ocorreu em 49% do grupo de hipotermia e 26% do grupo de normotermia (p=0,046, embora quando eu plugo os números em uma calculadora de índice de fragilidade, você obtém um índice de fragilidade de 0 e um valor de p de 0,06). A mortalidade não foi estatisticamente significativa (51% vs 68%, p=0,16).
Bottom line: Este é um pequeno estudo com alto risco de viés com um resultado estatisticamente significante. A diferença absoluta é impressionante e definitivamente merece mais pesquisa, mas poderia ser facilmente explicada pelo viés no desenho do estudo em vez de uma diferença real.
O outro RCT, publicado na mesma edição do New England Journal of Medicine pelo grupo de estudo Hypothermia After Cardiac Arrest, randomizou 275 pacientes adultos comatosos (dos 3551 examinados) com ROSC após uma parada cardíaca testemunhada com um ritmo de choque, uma suposta origem cardíaca da parada, e um curto tempo de parada. (HACA 2002) (Eles não nos dizem como chegaram a este tamanho de amostra, mas dizem que a inscrição foi mais lenta do que o esperado, e terminaram o ensaio porque ficaram sem dinheiro e não porque atingiram o tamanho de amostra esperado). Este julgamento foi devidamente randomizado. Mais uma vez, médicos e pacientes não foram cegos, mas os avaliadores de resultados foram. O grupo de hipotermia foi resfriado usando um dispositivo externo até uma temperatura alvo entre 32 e 34 graus Celsius e mantido lá por 24 horas, seguido por um reaquecimento passivo de 8 horas. O resultado primário foi um bom resultado neurológico em 6 meses, baseado em um escore de desempenho cerebral de Pittsburgh, e ocorreu em 55% do grupo hipotermia e 39% do grupo normotermia (p=0,009, RR 1,40, IC 95% 1,08-1,81). A mortalidade em seis meses também melhorou no grupo de hipotermia (41% vs 55%, p=0,02).
Bottom line: Este ensaio é mais convincente do que o ensaio de Bernard. É ainda um estudo relativamente pequeno, com algumas fontes potenciais de viés significativo, mas com base nestes resultados parece razoável adoptar a intervenção enquanto se espera por mais investigação.
Este foi o momento em que eu entrei na medicina. A hipotermia era a raiva. Como balconista, eu era freqüentemente enviado apressadamente para buscar pacotes de gelo. Mas depois de ler estes papéis, tive as minhas dúvidas. A diferença era grande o suficiente para que eu certamente seguisse as diretrizes, mas com base nestes estudos eu sentia que ainda havia uma chance muito boa de que a hipotermia fosse ineficaz.
O que nos leva ao ensaio do TTM. (Nielson 2013) Esta é uma TCR multicêntrica de 36 UTIs na Europa e Austrália, que matriculou 950 pacientes adultos comatosos na chegada ao hospital após uma parada cardíaca fora do hospital, independentemente do ritmo de apresentação. Os pacientes foram randomizados a uma temperatura alvo de 33 ou 36 graus Celsius por 28 horas com sedação obrigatória. Os pacientes e os médicos tratantes não foram cegos, mas os médicos que realizaram o prognóstico neurológico e os avaliadores dos resultados foram. Este foi um grupo relativamente seleto de pacientes em parada cardíaca, com 90% sendo testemunhados e 75% recebendo RCP, o que importa quando se tenta extrapolar os números para todos os pacientes. Eles inscreveram todos os ritmos, mas 80% dos pacientes inscritos tiveram um ritmo chocante. Não houve diferença no resultado primário de morte no final do estudo (50% vs 48%, p=0,51). Também não houve diferença nos desfechos neurológicos. Os sobreviventes tiveram essencialmente todos grandes desfechos neurológicos em ambos os grupos, o que parece diferente de outras pesquisas de parada cardíaca, como a PARAMEDIC 2.
Bottom line: No maior e de maior qualidade TCR até hoje, não houve diferença entre os grupos de hipotermia e normotermia (ou hipotermia muito leve).
Então o que significa exactamente o ensaio do TTM? Há algumas interpretações possíveis. Talvez minhas dúvidas estivessem corretas: os resultados dos estudos anteriores nasceram em viés ou por acaso, e a hipotermia nunca funcionou em absoluto. Obviamente, eu fui tendencioso em relação a essa interpretação, mas existem algumas outras interpretações possíveis desses dados. Os dois primeiros ensaios só incluíram pacientes com ritmos chocáveis, por isso talvez a inclusão de todos os comers tenha sido o problema com a TTM. (Isto parece improvável, pois 80% dos pacientes ainda tinham ritmos chocáveis.) A interpretação mais popular parece ser a de evitar a teoria da febre. Ambos os grupos no ensaio de TTM tiveram suas temperaturas bem reguladas. Ao contrário dos dois primeiros ensaios, não foi permitido que o grupo normotermia se tornasse febril. Sempre houve muitos dados observacionais que sugerem que a febre é má em pacientes críticos, então talvez o benefício visto nos primeiros ensaios de hipotermia tenha sido a consequência de evitar a febre… (No entanto, a associação não é a causa. Tanto quanto sei, não há dados de TCR que demonstrem que o controle da febre realmente melhora os resultados. Na verdade, existem várias ECTs, e o tratamento da febre na UTI não oferece nenhum benefício – embora o tratamento da febre seja um pouco diferente de preveni-la completamente). (Young 2019) A hipótese da febre é uma teoria razoável, mas certamente não é um fato comprovado.
Para completar nossa revisão de evidências, há também um par de TCRs olhando para a hipotermia pré-hospitalar. Bernard e colegas randomizaram 234 pacientes adultos com parada de fibrilação fibrosa fora do hospital para ter seu início de resfriamento no hospital ou na ambulância. O resfriamento na ambulância tornou os pacientes mais frios mais rapidamente, mas não teve efeito nos resultados, embora o estudo tenha sido interrompido mais cedo e possa ter sido subestimado. (Bernard 2010) Kim e colegas randomizaram 1359 pacientes adultos pré-hospitalares com ROSC após a parada cardíaca fora do hospital para o resfriamento pré-hospitalar (realizado através da infusão de 2 L de 4 graus de soro fisiológico) ou cuidados padrão. (Kim 2014) Embora o resfriamento pré-hospitalar tenha reduzido a temperatura central e levado os pacientes à meta de termeraptura mais rapidamente, não houve alteração na mortalidade ou nos resultados neurológicos. Voltando ao raciocínio fisiológico, a hipotermia deve ajudar na isquemia, e você pensaria que este período imediatamente após a parada seria o mais importante. No entanto, parece que iniciar a hipotermia mais cedo não traz nenhum benefício. Dado que a febre se desenvolve mais tarde após a paragem, estes resultados poderiam ser consistentes com a teoria de evitar a febre, mas também são consistentes com a teoria de que a hipotermia simplesmente não funciona.
Que nos leva ao novo estudo publicado em 2019:
O artigo
O ensaio de HYPERION: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
The Methods
Esta é uma TCR aberta, pragmática e multicêntrica baseada em 25 UTIs na França.
Patientes
Pacientes adultos com parada cardíaca (tanto dentro como fora do hospital) com parada cardíaca não chocável de qualquer causa que permaneceram em coma após ROSC.
- Exclusões: Mais de 10 minutos sem RCP (“no flow time”), mais de 60 minutos de RCP (“low flow time”), grande instabilidade hemodinâmica (definida como necessidade de epinefrina ou norepinefrina superior a 1 mcg/kg/min), mais de 300 minutos desde a parada até aleatorização, condição moribunda, gravidez, amamentação, falta de plano de saúde.
Intervenção
Temperatura alvo de 33 graus Celsius por 24 horas, depois reaquecimento lento, depois uma temperatura alvo de 36,5 a 37,5 Celsius por 24 horas.
Comparação
Normotermia alvo de 36.5 a 37,5 graus Celsius por 48 horas.
Outro tratamento
P>Embora o estudo seja pragmático, eles padronizaram o tratamento de várias variáveis, incluindo sedação e paralisia.
Outcome
O resultado primário foi a sobrevida com resultado neurológico favorável aos 90 dias (definido como uma Categoria de Desempenho Cerebral (CPC) de 1 ou 2).
O resultado
Eles inscreveram 584 pacientes, dos quais 581 estão incluídos na análise final. Eles examinaram 2723 pacientes que preencheram os critérios de inclusão para encontrar aqueles 584,
Sobre 75% das detenções estavam fora do hospital, portanto os outros 25% estavam no hospital. A causa da parada foi não cardíaca em ⅔ dos pacientes. A causa mais comum de morte foi a retirada do suporte de vida (62% no grupo hipotermia e 65% no grupo normotermia).
O resfriamento funcionou claramente, mas infelizmente um grande número de pacientes no grupo “normotermia” realmente desenvolveu uma febre.
O resultado primário, sobrevida com bom resultado neurológico, ocorreu em 10,2% dos grupos de hipotermia e 5,7% do grupo de normotermia (diferença absoluta 4.5%, IC 95% 0,1-8,9%, p=0,047, índice de fragilidade = 1).
A mortalidade não foi estatisticamente diferente (81,3% vs 83,2%).
Meus pensamentos
Antes da publicação deste estudo, eu estava inseguro sobre a utilidade da hipotermia. Os resultados positivos anteriores eram reais? Será que a prevenção da febre é a única intervenção importante? Este ensaio diz-nos que o ritmo (chocável versus não chocável) é provavelmente irrelevante, mas ainda nos deixa com muitas questões.
Como muitos ensaios, eles tiveram de examinar muito mais pacientes do que os que foram realmente incluídos no ensaio, o que resulta num potencial viés de selecção. Alguns dos critérios de exclusão, tais como “condição moribunda” e “por razões logísticas” são bastante subjetivos. Entretanto, a ocultação da alocação foi apropriada neste estudo, portanto o viés de seleção é mais uma preocupação com a generalização desses resultados, ao invés de produzir um desequilíbrio sistêmico entre os dois grupos. A inclusão de pacientes em parada cardíaca intra-hospitalar também afeta a generalização aos pacientes do departamento de emergência.
Embora os resultados sejam estatisticamente significativos, eles podem não ser replicáveis. O valor de p para o desfecho primário foi um pouco abaixo do nosso corte padrão de 0,05. Um único paciente com um resultado diferente teria tornado os resultados do estudo estatisticamente insignificantes. Isso é especialmente importante considerando que os resultados neurológicos foram baseados em entrevistas telefônicas e os pacientes e seus familiares não foram cegos para o seu grupo de tratamento. Como foi discutido na revisão dos trombolíticos para AVC, os escores de desempenho cerebral não são reproduzidos de forma confiável quando repetidos por diferentes entrevistadores. Isso introduz um potencial significativo de viés e torna os resultados menos confiáveis.
A causa de morte em quase ⅔ dos pacientes foi a retirada do suporte de vida. A decisão de retirar os cuidados pode ter um grande impacto em qualquer ensaio de parada cardíaca. Se os médicos forem muito pessimistas, podemos retirar os cuidados antes que qualquer benefício do tratamento possa ser visto. No ensaio de TTM, eles cegaram o médico que realiza o neuroprognóstico, o que deve ajudar. Em HYPERION, os médicos que tomam decisões de fim de vida não foram cegados para o grupo de estudo do paciente, o que poderia ter distorcido os resultados. Por exemplo, após perceber que o paciente não recebeu hipotermia, o médico poderia diminuir o prognóstico, aumentando a chance de retirada do suporte de vida. A retirada do suporte de vida foi uma causa de morte ligeiramente mais comum no grupo de normotermia (65,2% vs 61,9%), o que, considerando o índice de fragilidade de 1, poderia facilmente ter impactado os resultados.
Então o que significam os resultados do estudo HYPERION? Dadas as limitações, é difícil saber ao certo. Sou ligeiramente menos céptico em relação à hipotermia em geral do que era antes da publicação do julgamento. Este ensaio, tal como os dois ensaios positivos anteriores, certamente não fornece provas definitivas de que a hipotermia ajuda. Ainda não está claro se você realmente precisa ser levemente hipotérmico, ou simplesmente evitar a febre. Vou continuar a seguir o protocolo de hipotermia da minha instituição, e talvez a adição de mais um “ensaio positivo” me faça sentir marginalmente mais optimista sobre esta estratégia de gestão.
Bottom line
O ensaio HYPERION acrescenta à evidência que o controlo rigoroso da temperatura (e possivelmente a hipertermia ligeira) resulta em melhores resultados para os pacientes comatosos em paragem cardíaca. É o primeiro estudo a focar especificamente em pacientes com ritmos não chocáveis. Ele não nos fornece evidências definitivas, mas até vermos mais dados, parece que todos os pacientes com parada cardíaca comatosa com ROSC devem ter sua temperatura controlada, e que o alvo deve estar entre 33 e 36 graus Celsius, e não 37.
Outros FOAMed
O NNT: Hipotermia Terapêutica Suave para a Neuroproteção Após Ressuscitação Cardiopulmonar (RCP)
EMCrit: O Ensaio de Temperatura Alvo muda tudo e cinco minutos com Jon Rittenberger no ensaio de TTM
O SGEM: Baby It’s Cold Outside (Hipotermia Terapêutica Pré-Hospitalar em Prisão Cardíaca fora do Hospital) e Ice, Ice, Baby (Hipotermia Pós-Parada Cardíaca)
St. Emlyn’s: Qual é a temperatura alvo para o arrefecimento OOHCA?
REBEL EM: HYPERION: Targeted Temperature Management in Cardiac Arrest Patients with Non-Shockable Rhythms and Does Targeted Temperature Management Actually Work?
PulmCrit: Hypothermia for non-shockable arrest: Let’s not get hot-headed about this and Top 10 reasons to stop cooling to 33C
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Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Tratamento de sobreviventes comatosos de paragem cardíaca extra-hospitalar com hipotermia induzida. A revista New England Journal of Medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Indução de hipotermia terapêutica por paramédicos após ressuscitação de parada cardíaca por fibrilação ventricular extra-hospitalar: um ensaio aleatório controlado. Circulação. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Hipotermia terapêutica leve para melhorar o resultado neurológico após a parada cardíaca. A revista New England Journal of Medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adult with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Controlo da febre em adultos gravemente doentes. Uma meta-análise individual de dados de pacientes de ensaios controlados aleatorizados. Medicina Intensiva. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
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