Imunologia

As citocinas exercem vários efeitos biológicos através de receptores presentes nas membranas das células-alvo responsivas. Estes receptores têm um domínio extracelular, um domínio citoplasmático e um domínio de membrana única. Há a presença de motivos de sequência de aminoácidos conservados no domínio extracelular e estes motivos incluem quatro resíduos de cisteína conservados. Há também a presença de duas cadeias de polipeptídeos. Uma é a subunidade específica de citocinas α e a outra é uma subunidade de transdução de sinal β subunidade.

A natureza da célula alvo à qual as citocinas se ligam é determinada pela presença de receptores de membrana específicos. As citocinas e seus receptores apresentam uma afinidade muito alta entre si e possuem constantes de dissociação que vão de 10-10 a 10-12M e por esta razão de alta afinidade, os efeitos biológicos são produzidos pelas citocinas em concentrações picomolares. Elas exibem ações autócrinas, parácrinas e endócrinas e intermediam a intercomunicação celular. A intensidade ou duração da resposta imune é regulada estimulando ou inibindo a ativação, proliferação e diferenciação de várias células e assim regulando a secreção de anticorpos ou outras citocinas.

As respostas fisiológicas das citocinas na ligação aos receptores incluem desenvolvimento de resposta imune celular e humoral, indução de resposta inflamatória, regulação da hematopoiese, controle da proliferação celular e diferenciação e indução de cicatrização de feridas. Além disso, as citocinas frequentemente induzem a síntese de outras citocinas resultando numa cascata de actividade na qual as últimas influenciam a actividade das primeiras que as secretaram. Finalmente, elas funcionam por um período de tempo muito limitado devido à sua curta meia-vida na corrente sanguínea e fluidos extracelulares .

Resposta inflamatória periférica das citocinas

Inflamação é um mecanismo imunológico de defesa do organismo contra lesões, infecções e alergias marcadas pela imigração de leucócitos e liberação de toxinas químicas. A resposta inflamatória aguda é caracterizada pelo início rápido e é de curta duração. Isto é acompanhado por uma resposta sistêmica conhecida como resposta de fase aguda, caracterizada por alterações nos níveis de várias proteínas plasmáticas. A ativação de macrófagos teciduais com a liberação de citocinas como TNF-α, IL-1 e IL-6 ocorre durante este tipo de resposta. Essas três citocinas atuam sobre os fibroblastos e células endoteliais, induzindo coagulação e aumentando a permeabilidade vascular das células. Uma expressão aumentada das moléculas de adesão ocorre nas células endoteliais vasculares por TNF-α e IL-1. A IL-1 estimula a expressão de moléculas de adesão, ICAM-1 e VCAM-1 que se ligam a linfócitos e monócitos. Os neutrófilos circulantes, linfócitos e monócitos reconhecem as moléculas de adesão e viajam através das paredes dos vasos sanguíneos para os espaços teciduais. TNF-α e IL-1 também atuam sobre macrófagos e células endoteliais induzindo a expressão da IL-8 que é responsável pela infiltração dos neutrófilos e é também um potente fator quimiotáxico. TNF-α, IL-1 e IL-6 agem em conjunto sobre o hipotálamo no cérebro induzindo a resposta à febre e os níveis cerebrais dessas citocinas também estão elevados. A TNF-α também atua sobre as células endoteliais vasculares e macrófagos induzindo a expressão de fatores estimulantes da colônia (M-CSF, G-CSF e GM-CSF) e finalmente leva à hematopoiese resultando em um aumento da expressão dos glóbulos brancos necessários para combater este tipo de infecção. IFN-g e TNF-α são produzidos por células Th1 devido à persistência prolongada de um antígeno e levam a uma reacção inflamatória crónica. Os macrófagos desempenham um papel importante na regulação da resposta inflamatória crónica. A ativação dos macrófagos pelo IFN-g induz o aumento da expressão de moléculas MHC classe II, aumento da produção de citocinas e aumento da atividade microbicida. Uma vez que os macrófagos se tornam ativados eles servem como antígeno efetivo apresentando células e são mais efetivos em matar os patógenos intracelulares. TNF-α é a principal citocina produzida pelos macrófagos ativados e tem efeitos citotóxicos diretos sobre as células tumorais. Quando os macrófagos são ativados pelo IFN-g estimulam uma transcrição aumentada do gene TNF-α e aumentam a estabilidade do mRNA TNF-α. Ambos os efeitos levam a um aumento da expressão de TNF-α que age sinergicamente com o IFN-g – iniciando assim este tipo de resposta. Como resultado dessa iniciação, há um aumento da expressão de moléculas de adesão intercelular como ICAM-1, ELAM-1 e MHC classe I que resulta no recrutamento de um grande número de células durante essa resposta inflamatória crônica .

Role de citocinas em doenças

Asma brônquica: A asma brônquica é uma doença inflamatória das vias aéreas e está associada à hiper-reactividade brônquica e à obstrução reversível das vias aéreas. Estudos indicam que a produção de citocinas derivadas de células T e não o influxo de eosinófilos ou a síntese de IgE está geralmente relacionada ao comportamento alterado das vias aéreas. Há um aumento no número de células CD4+ Th nas vias aéreas que são predominantemente do subtipo Th2. As células Th2 são caracterizadas pela secreção de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 . O aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias TNF-α, melhora o processo inflamatório e tem sido ligado à gravidade da doença. A IL-4 é a principal citocina na asma e está envolvida na diferenciação das células Th2 e na produção de IgE. Ela estimula as células produtoras de muco e fibroblastos, implicando seu papel na patogênese da remodelação das vias aéreas. Nos asmáticos atópicos, a IL-4 induz eosinofilia das vias aéreas e causa hiper-resposta brônquica. A IL-5 é a citocina primária envolvida na produção, diferenciação, maturação e ativação dos eosinófilos. É crucial para a indução da infiltração de eosinófilos nas vias aéreas. A IL-13 está presente em quantidades maiores nas vias aéreas asmáticas e tem atividades biológicas muito semelhantes à IL-4. A IL-4 induz a ativação de mastócitos dependentes de IgE envolvidos em reações alérgicas/de hipersensibilidade do tipo imediato. No pulmão asmático, a IL-4 promove inflamação celular por indução da molécula de adesão celular vascular (VCAM-1) no endotélio vascular .

p>Estudos humanos também mostraram aumento da expressão de IL-9 na amostra de biópsia brônquica de asmáticos. Dados in vitro indicam que a IL-9 estimula a proliferação de células T ativadas, aumenta a produção de IgE a partir de células B, e promove a proliferação e diferenciação de mastócitos. A TNF-α causa o recrutamento de leucócitos, através da regulação da adesão de moléculas e indução de síntese de citocinas e quimiocinas. Níveis elevados de TNF-α foram detectados na expectoração e no fluido BAL dos asmáticos. Tem o potencial de estimular fibroblastos ou células musculares lisas – indicando o seu papel na patogénese da remodelação das vias aéreas. IL-10 é uma citocina pleiotrópica que regula a expressão de citocinas anti-inflamatórias IL-1ra e suprime as funções pró-inflamatórias de citocinas como TNF-α, IL-1b, IL-6 e IL-8 . Portanto, isso pode ter algum tipo de efeito benéfico durante a remodelação das vias aéreas, já que se demonstrou que reduz a síntese de colágeno e a proliferação muscular lisa vascular. A IL-12 é o co-fator necessário para o desenvolvimento da Th1. Ela regula principalmente a diferenciação das células Th1 enquanto suprime a expansão das células Th2. IFN-g, um marcador Th1, exerce efeitos inibitórios sobre a diferenciação de células Th2.

Atividades pleiotrópicas das citocinas Th2 na asma alérgica: Quando uma célula T ingénua encontra um antígeno na presença de antígeno que apresenta células como macrófagos, células dendríticas, etc. induzem a secreção de células T-helper tipo 2. Essas células T ativadas do tipo 2 influenciam a produção de citocinas como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Entre essas citocinas IL-4, IL-9 e IL-13 se ligam aos linfócitos B estimulando a expressão de anticorpos IgE. Além disso, esses anticorpos IgE se ligam a receptores IgE de alta afinidade, ou seja, FcεRI em mastócitos-alvo. Este receptor IgE de alta afinidade activa a mobilização do cálcio dependente da afinidade sphingosine kinase nos mastócitos levando à desgranulação com a libertação de mediadores inflamatórios como histamina, prostaglandina D2 e leucotrienos que, por sua vez, actua sobre as células musculares lisas para induzir a broncoconstrição. Por outro lado, a IL-5 e a IL-9 actuam sobre os eosinófilos causando a sua activação, maturação e diferenciação e, finalmente, levam a danos nos tecidos.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: As citocinas libertadas predominantemente das células T orquestram a inflamação. O aumento da expressão de IL-4 ocorre no fluido BAL de pacientes com DPOC. A IL-4 é crucial para diferenciação de células Th2 de células Th0 e pode ser importante na sensibilização inicial aos alergênios. A IFN-g é a citocina predominante na inflamação em pacientes e orquestra a infiltração de células Th1 e Tc nos pulmões através da regulação do receptor de quimiocina CXCR3 nestas células e com a liberação de CXCR3 ativando quimiocinas como CCL9, CCL10 e CCL11. O aumento da expressão de IL-18 ocorre nos macrófagos alveolares nas vias aéreas de pacientes com DPOC e tem sido ligado à gravidade da doença. O fluxo sputum e o líquido BAL expressam aumento da quantidade de citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1b e IL-6. Níveis elevados de quimiocinas como CCL2 também aparecem na expectoração, líquido BAL e pulmões de pacientes com DPOC e também são expressos por macrófagos alveolares, células T e células epiteliais.

Infecção pelo HIV: A infecção pelo HIV resulta na desregulação do perfil das citocinas tanto in vitro como in vivo. Um papel importante é desempenhado pelas citocinas no controle da homeostase do sistema imunológico. A secreção de citocinas Th1 como a IL-2 e IFN-g é diminuída, enquanto a produção de citocinas Th2 IL-4, IL-10 e citocinas pró-inflamatórias como a IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α é aumentada no momento da infecção pelo HIV. Além disso, a TNF-α, TNF-b, IL-1 e IL-6 estimulam a replicação do HIV em células T e macrófagos derivados de monócitos (MDM). Portanto, este tipo de produção anormal de citocinas prejudica a imunidade mediada pelas células, contribuindo assim para a patogênese da doença. A IL-2, IL-7 e IL-5 aumenta a regulação do HIV-1 nas células T, enquanto o factor de estimulação da colónia de macrófagos (M-CSF) estimula o HIV no MDM. IFN-a, IFN-b e IL-16 são citocinas supressivas ao HIV que inibem a replicação do HIV-1 nas células T e MDM enquanto que a IL-10 e IL-13 inibem-no apenas no MDM. IFN-g, IL-4 e GM-CSF, que são citocinas bifuncionais, mostraram efeitos inibidores e estimuladores da infecção pelo HIV .

Artrose reumatóide: Esta é uma doença auto-imune crônica que apresenta rigidez, dor e sinovite simétrica das articulações diartróficas. Muitas citocinas se envolvem em eventos precoces na sinoviose reumatóide. O mecanismo da sinovite reumatóide permanece pouco claro, mas tanto os mecanismos específicos do antígeno quanto os não específicos do antígeno podem estar envolvidos. O processo fisiopatológico pode ser iniciado por células T ativadas, expressando HLA-DR4 com o epitópo compartilhado de MHC. Os antígenos das células T responsáveis permanecem elusivos e podem ser múltiplos, como produtos virais ou bacterianos. As células T estimuladas podem reagir de forma cruzada com auto-antigénios, resultando na activação de macrófagos pela secreção de citocinas como IFN-γ ou através do contacto directo célula a célula. O início da sinovite reumatóide por mecanismos não-antigênicos específicos envolve a liberação episódica de TNF-α e GM-CSF de fibroblastos sinoviais e macrófagos, e pode ser induzida por infecções, traumas menores, vacinações, respostas alérgicas ou deposição de complexos imunológicos locais. As células dendríticas são diferenciadas por essas citocinas em células potentes que apresentam antígenos, que podem apresentar seletivamente auto-antigénios para a indução de respostas específicas às células T. A presença do epitópo compartilhado reduz a transformação da sinovite reativa aguda em reação sinovial rapidamente destrutiva, aumentando a apresentação de auto-antigénios pelas células dendríticas.

Citoquinas estão envolvidas na fase seguinte da sinovite reumatóide que pode ser caracterizada pela migração de células imunes e inflamatórias do sangue para o espaço e tecido sinovial. TNF-α e IL-1, assim como GM-CSF e IL-8, de macrófagos ativados aumentam a expressão das moléculas de adesão nas células endoteliais nas vênulas sinoviais pós-capilares. As células nucleadas no sangue ligam-se a estas células endoteliais estimuladas e migram para a sinóvia sob a influência de quimiocinas, como a IL-8. A IL-8 é uma das principais quimiocinas envolvidas na artrite reumatóide, mas algumas outras quimiocinas também estão presentes no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatóide, como MIP-1α e MCP-1 . As quimiocinas na sinovial reumatóide são principalmente derivadas de macrófagos e fibroblastos. Estas moléculas então infiltram monócitos, células T e neutrófilos na sinóvia reumatóide, onde são induzidas por outras citocinas.

Citocinas no cérebro: Várias citoquinas e seus receptores são constitutivamente expressos e secretados no cérebro humano normal e seus níveis podem variar em astrocitos e microglia. Entretanto, em roedores, as densidades máximas dos receptores IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α foram detectadas no hipocampo e hipotálamo. De acordo com a idade, os níveis de várias citocinas aumentam no SNC. Aumento da expressão de IL-1 e da ativação microglial foi observado com a idade no cérebro do paciente neurologicamente intacto. Tal aumento do nível de citocinas relacionado à idade pode resultar em aumento do risco de respostas neurodegenerativas.

Citocinas, particularmente as da família neuropoiética, ou gp130, regulam as células neuroepiteliais/radiais da glia e sua auto-renovação. Estas citocinas no cérebro também funcionam como os andaimes para os neurônios migratórios e como os precursores para todos os macroglia, neurônios (astrócitos e oligodendrócitos), e progenitores adultos. As células gliais radiais dão origem primeiro aos neurônios e depois à glia, e outras citocinas, incluindo o gp130. As proteínas morfogenéticas ósseas têm um papel importante na formação da glia a partir do neurônio. As quimiocinas dão indícios para a migração de neurônios e glia recém-formados e são moduladores do achado do trajeto do axônio. Um estudo recente com animais mostrou que a desregulação das citocinas maternas pode induzir déficits comportamentais marcantes na prole .

Em neurônios hipocampais, TNFα modula a força sináptica promovendo a expressão superficial de receptores de glutamato do tipo AMPA (AMPAR) . Cingolani et al. demonstraram que TNFα medeia este efeito através de um processo que envolve a regulação da expressão da integrina β3 nos AMPARs.

Esclerose múltipla: A esclerose múltipla é uma doença neurodegenerativa auto-imune da matéria branca do SNC. A neurodegeneração é uma consequência da desmielinização que gera as placas na matéria branca e é uma patologia característica da doença. IL-6 e IFN-γ provocam uma resposta inflamatória na matéria branca do cérebro, levando ao desenvolvimento de placas. A administração de IFN-γ exacerba a esclerose múltipla. O IFN-γ é o tratamento mais popular, com ligeiro sucesso na redução da taxa de recidivas em pacientes com esclerose múltipla. O IFN-γ, a citocina assinatura para células Th1, é capaz de induzir o agravamento da esclerose múltipla. A TGF-β pode estar envolvida na supressão da inflamação no final da fase crônica da doença. Entretanto, a ativação da TGF-β1 está associada a um aumento da inflamação na fase inicial de remissão da esclerose múltipla. O bloqueio de TNF-α está novamente associado ao agravamento da esclerose múltipla. Pesquisas recentes demonstraram que a IL-17 está presente nas lesões de esclerose múltipla. Além disso, os receptores de IL-17 e IL-22 também estão presentes nas células endoteliais da barreira hemato-encefálica .

doença de Alzheimer: A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência que ocorre na população idosa. Caracteriza-se por déficits progressivos de memória, comprometimento cognitivo e mudanças de personalidade. A pesquisa ainda está em andamento sobre o papel de várias citocinas na doença de Alzheimer. Foram encontradas citocinas pró-inflamatórias, nomeadamente IL-1α e IL-1β, em todo o cérebro de indivíduos com esta condição. Os modelos animais revelaram que a sinalização TGF-β estava envolvida na patogénese da doença. Foi ainda demonstrado que a inibição da sinalização de TGF-β estava associada à redução da inflamação no cérebro em modelos animais da doença de Alzheimer .

Fibrose: A fibrose intersticial é comumente caracterizada pela ativação anormal das células fibroblásticas e pelo acúmulo excessivo de matriz extracelular de colágeno funcionalmente desfavorável. As citocinas estimulam a expressão de múltiplos genes envolvidos na produção e deposição da matriz extracelular de colágeno e proteoglicanos. Elas afetam a proliferação, migração e diferenciação das células epiteliais. O fator de crescimento transformador, que é uma citoquina ubíqua, contribui para a ativação de fibroblastos, superprodução de colágeno e fibrose tecidual . Este substrato de colágeno resulta em apoptose de células epiteliais na presença de TGF-β. Assim, a TGF-β tem efeitos anti-proliferativos na maioria das células epiteliais e endoteliais que podem promover a diferenciação. Portanto, a TGF-β é um exemplo clássico de fator de crescimento profibrótico que é regulado pela matriz extracelular .

Outras doenças: A via da IL-23 e a indução e regulação das células Th estão envolvidas na patogênese da psoríase vulgar e da artrite psoriática. A pele psoriásica é caracterizada por uma inflamação grave e hiperproliferativa, queratinócitos pouco diferenciados. A IL-17 e a IL-22 podem resultar em queratinócitos hiperproliferativos e sinoviócitos, levando à proliferação celular e inflamação tanto na pele quanto nas articulações. Além disso, as citocinas relacionadas à doença no tecido sinovial também podem promover a formação de osteoclastos que resultam em erosão óssea .

TNF-α em monócitos está independentemente associada a acidente vascular cerebral e infecção associada a acidente vascular cerebral. O número de monócitos é elevado em pacientes com acidente vascular cerebral grave ou infecção associada a acidente vascular encefálico. A infecção associada ao AVC pode resultar dos efeitos imunossupressores e antiinflamatórios dos corticóides, catecolaminas, IL-10 e monócitos desativados .

expressão da IL-1β pelas células infectadas pelo HIV pode ser um dos fatores importantes para indução da encefalite HIV. Acredita-se que citocinas como TNF-α e IL-1β tenham efeitos tóxicos nas células do SNC e também estão envolvidas na indução da morte neuronal. A liberação de citocinas na encefalite HIV é mediada principalmente pela linhagem de macrófagos/microglia. Além disso, macrófagos/microglia não infectados, assim como alguns astrocitos expressam IL-1β e TNF-α que podem ter um papel na patogênese do complexo de demência da AIDS (ADC).

Factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) desempenha um papel crítico na resposta inflamatória na aterosclerose, sepsis e artrite reumatóide. O VEGF via VEGF receptor2 induz predominantemente a produção de citocinas pró-inflamatórias IL-6, IL-8 e oncogene-alfa relacionadas ao crescimento em células endoteliais. Assim, isto explica uma nova visão do mecanismo da atividade pró-inflamatória do VEGF em respostas inflamatórias do hospedeiro em vários estados da doença .

Arsenicose é uma desordem multissistêmica que tem sido ligada à hiperqueratose e ao câncer de pele. A toxicidade cutânea é um efeito relacionado de várias citocinas como IL-8, TGF-β, TNF-α e GM-CSF. O arsênico causa apoptose através da geração de radicais livres. Os achados histopatológicos de hiperqueratose e células displásicas nas lesões cutâneas da arsenicose podem estar relacionados ao aumento da expressão de citoceratinas, queratina-16 que é um marcador de hiperproliferação e queratina-8 e -18 que são marcadores de células epiteliais menos diferenciadas.

O estresse psicológico é um potente indutor de citocinas anti-inflamatórias IL-10 e homologa a IL-19 através da ativação deadrenoceptores β, podendo ser mediadores fundamentais da imunossupressão induzida pelo estresse. Resultados de pesquisas sugerem que o estresse aumenta a produção de citocinas imunossupressoras que podem ter impacto nos processos de doenças relacionadas ao estresse .

Citoquinas como alvos terapêuticos

IL-1 e IL-2 mostraram potencial como imunoestimulantes naturais para combater a deficiência imunológica da AIDS. Estudos clínicos e experimentais apoiaram a hipótese de que as citocinas imunoestimulantes poderiam ser úteis na neutralização da imunossupressão do câncer e da AIDS.

Efeitos semelhantes também foram propostos para TNF-α para pacientes com câncer. Entretanto, a resposta inflamatória perturbadora de citocinas como IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 ou TNF-α em humanos resultou no revestimento lateral de tal terapia. A única citocina a receber aprovação para o tratamento do câncer é a IL-2, mas seus efeitos pró-inflamatórios não foram bem tolerados e, portanto, sua eficácia em condições como melanoma e carcinoma de células renais foi baixa. A IL-10 era uma boa candidata para uma variedade de doenças auto-imunes, pois suprimiu IFNγ, IL-1, TNF-α e a produção de IL-6, além de possuir outras atividades anti-inflamatórias. Vários ensaios de IL-10 humana recombinante mostraram uma eficácia limitada na psoríase, artrite reumatóide e doença de Crohn, mas a citocina, nunca foi aprovada para uso terapêutico. Por outro lado, fatores estimulantes da colônia como o G-CSF ou GM-CSF são usados para tratar a supressão da medula óssea associada à radiação, quimioterapia ou transplante. O GM-CSF também tem sido usado para tratar a Doença de Crohn. A eritropoietina (EPO) é usada rotineiramente para um grande número de pacientes com anemia e falência da medula óssea. Além disso, IFNα é administrado a pacientes com hepatite B e C. IFNβ para o tratamento da esclerose múltipla também é eficaz .

Como é confirmado pelas evidências anteriores de que as citocinas estão envolvidas em todos os processos biológicos importantes, a terapia antagonista das citocinas é um campo em rápido crescimento e avanço na prática clínica com grande impacto farmacêutico. Como as citocinas são moléculas potencialmente limitadoras de taxa em várias doenças, portanto, elas são os alvos excelentes para os produtos biotecnológicos, como anticorpos monoclonais e receptores semelhantes a anticorpos: Proteínas de fusão Fc para a indústria farmacêutica . Uma das aplicações iniciais mostrou que o tratamento com o bloqueador TNF-α suprimiu a atividade da doença e atenuou a deformação e destruição das articulações em artrite reumatóide – destacando a importância dos antagonistas de citocinas na doença .

Tratamento com Afelimomab, um anticorpo anti-TNF-α em pacientes com sepse grave mostrou atenuação significativa nos níveis de IL-6, TNF-α e gravidade da disfunção orgânica . O tratamento com etanercept, um antagonista de TNF-α, durante doze semanas em pacientes com asma refratária mostrou melhora significativa no controle da asma e inflamação sistêmica . O bloqueio da IL-6 mostrou efeitos benéficos tanto nos modelos experimentais como na doença humana e a inibição da sinalização da IL-6 com tocilizumabe poderia reverter ou prevenir sintomas tipicamente associados a doenças reumáticas . Trastuzumab (Herceptina), que é um anticorpo monoclonal específico para HER2, é usado para o tratamento do adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica e também para a forma agressiva do câncer de mama .

G-CSF é usado clinicamente em neutropenia idiopática, neutropenia congênita, neutropenia febril, neutropenia leucêmica e anemia aplástica para aumentar a contagem de PMNL, o que melhora a qualidade de vida e reduz a morbidade e mortalidade nos indivíduos afetados .

FDA aprovou o uso de IFN-γ para o tratamento da doença granulomatosa crônica (DCG) . O IFN-γ também tem um efeito imunomodulador em outras síndromes específicas de imunodeficiência. É um agente terapêutico adjuvante eficaz em combinação com outros agentes antimicrobianos convencionais na leishmaniose cutânea e visceral, infecção micobacteriana disseminada atípica, ou pacientes leprosos lepromatosos. Ela também ativa macrófagos alveolares e desempenha um papel eficaz na imunidade do hospedeiro contra a M. tuberculosis. IFN-γ como uma forma de aerossol tem sido usada em pacientes com tuberculose multirresistente . Anticorpos contra citocinas como IL-4, IL-5, IL-13 são usados para o tratamento da asma. A IL-10, IL-11, anti-IL-12, anti-TNF-α são utilizadas para a prevenção da psoríase. As citocinas de natureza anti-inflamatória, como a IL-10 e a IL-11, são utilizadas na doença de Crohn e na colite ulcerosa. O tratamento com altrakincept, um receptor de IL-4 recombinante solúvel em humanos, neutraliza a IL-4 produzida endogenamente em pacientes com asma brônquica. O tratamento com anticorpos monoclonais contra a IL-5 mostrou redução do número de eosinófilos sanguíneos e da expectoração, hiperresponsividade das vias aéreas e resposta asmática tardia em pacientes asmáticos . Em vários estudos com animais e in vitro, a administração de anticorpos anti-IL-13 previne ou reverte os sintomas da asma brônquica .

Citocinas IL-2 e IFN-α são aprovadas pelo FDA, IL-2 para o tratamento do melanoma metastático e do carcinoma de células renais em altas doses de bolus e IFN-α como terapia adjuvante do melanoma de estágio III, malignidades hematológicas, sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS e com bevacizumab como anti-angiogênico para câncer renal avançado. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . A administração de altas doses de IL-2 para imunoterapia do câncer estimula a proliferação de células T CD8+ citotóxicas e células NK, o que promove a regressão tumoral nestes pacientes e leva a reações adversas .

A IL-8 ou TNF-α aumentada em soro materno está associada a um aumento do risco de esquizofrenia na descendência . Efeitos colaterais comuns com G-CSF, mostrados por 20-30% dos pacientes, são dores ósseas e musculoesqueléticas leves a moderadas . Além desses efeitos, há relativamente poucos efeitos adversos, mesmo após anos de administração em pacientes com neutropenia crônica grave. Outros efeitos secundários devidos ao G-CSF são dor de cabeça, esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, hipersensibilidade e urticaria no local da injecção . O G-CSF- também induziu toxicidade pulmonar após a quimioterapia .

O tratamento com G-CSF tem maior freqüência de efeitos colaterais – sendo mais comum a febre acompanhada de síndrome tipo influenza e mialgias . Lavagem, hipotensão, taquicardia, dispnéia e dores musculoesqueléticas são a primeira reação em dose devido à administração de GM-CSF. A dessaturação arterial de oxigênio, náuseas e vômitos ocorreram em 5% dos pacientes, e em dose alta pode ocorrer síndrome de vazamento capilar generalizado .

IFN-γ a administração pode causar reação de hipersensibilidade, calafrios, fadiga, febre, mialgias e dor de cabeça associada a sintomas semelhantes aos da gripe e pode ser tratada com antipiréticos profiláticos . No entanto, a administração por inalação para o tratamento de infecções pulmonares, está associada a menores efeitos colaterais . O tratamento com IFN-γ é eficaz em pacientes com artrite reumatóide e esclerose sistêmica, mas também pode exacerbar a esclerose múltipla. Portanto, deve ser usado com cautela em tais pacientes ou em pacientes com distúrbio inflamatório.

IFN-α a toxicidade induzida é geralmente relacionada à dose, e pode ser administrada sem interrupção do tratamento. Os efeitos secundários comuns são dores de cabeça, febre, fadiga, mialgias e distúrbios abdominais que ocorrem em mais de 80% dos pacientes. Poucos pacientes apresentam elevadas enzimas hepáticas durante a administração intravenosa em doses elevadas, pelo que tais pacientes devem ser monitorizados quanto à função hepática. Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia são outros efeitos colaterais comuns que podem ser facilmente administrados através da redução da dose. Os sintomas centrais incluem mania em menos de 1%, confusão em 10%, e depressão em 45% dos pacientes durante a terapia. Alterações do sistema imunológico, que podem ser persistentes mesmo após a interrupção da terapia, também são observadas em poucos casos. Vitiligo, hipotireoidismo, ocorrência de sarcoidose, lúpus, artrite reumatóide e psoríase também são observados nestes pacientes .