Resumo e Introdução
Abstract
Leucemia-Linfoma de Células T (ATL) adulta é uma malignidade periférica de células T, intimamente associada à infecção do vírus linfotrópico de células T humano tipo I. Clinicamente, a ATL é classificada em quatro subtipos: aguda, linfoma, crónica e de tipo fedorento. Embora o prognóstico da ATL crônica e do tipo smolding seja relativamente bom, o dos pacientes com ATL aguda ou linfomática ainda permanece extremamente pobre. A terapia com Zidovudina/IFN-α parece ser promissora, embora a sua eficácia ainda não tenha sido confirmada em estudos prospectivos bem desenhados. A quimioterapia de alta dose com o suporte de transplante autólogo não melhora o resultado. O transplante alogénico de células estaminais é promissor e espera-se que aproximadamente 40% dos pacientes agressivos com ATL sobrevivam a longo prazo, embora a mortalidade relacionada com o transplante chegue a 40-50%. O transplante de células estaminais com condicionamento de intensidade reduzida também é eficaz e mais seguro, com efeitos de linfotrópicos de células T do tipo I, enxerto-versus-ATL e enxerto-versus-humano, observados após o transplante. Também se justificam novas abordagens, incluindo novos agentes, tais como inibidores da fosforilase nucleósica purina e inibidores da deacetilase histônica, ou imunoterapia direcionada usando anticorpos antichemokine receptor-4 ou vacina contra células/peptídeos dendríticos.
Introdução
Leucemia-lymphoma de células T (ATL) adulta é uma malignidade periférica de células T associada à infecção do vírus linfotrópico de células T humano tipo I (HTLV-1) que se desenvolve após um período de latência muito longo. A leucemia é precedida por expansões oligoclonais decorrentes de um fundo policlonal de células T infectadas pelo HTLV-1 ativado, como resultado da expressão da proteína transactivadora viral Tax, que ativa vários genes celulares e cria um laço autócrino envolvendo IL-2, IL-15 e seus receptores cognatos. Clinicamente, a ATL é classificada em quatro subtipos: aguda, linfoma, crónica e tipos de cheiro. Pacientes com ATL agressivo, do tipo agudo ou linfoma, geralmente têm um prognóstico ruim devido à quimiorresistência intrínseca das células malignas, uma grande carga tumoral freqüentemente associada à falência de múltiplos órgãos, hipercalcemia e/ou complicações infecciosas freqüentes devido à deficiência imunológica profunda das células T. A quimiorresistência é considerada devida a múltiplos fatores, incluindo a superexpressão da proteína multirresistência, mutações TP53 e desregulação de vários oncogenes celulares em células ATL. Por outro lado, pacientes com ATL indolente, seja do tipo crônico ou smolding, têm melhor prognóstico.
Segundo a 13ª Conferência Internacional de Retrovirologia Humana em Hakone, Japão, em 2007, foi feita uma proposta por uma reunião de consenso internacional para a definição, fatores prognósticos, tratamentos e critérios de resposta. Segundo esta proposta, o diagnóstico e a subclassificação do ATL devem ser baseados na classificação da OMS e nos critérios de Shimoyama, respectivamente (Tabela 1). Para tomar decisões sobre o tratamento, a LTA é primeiramente dividida em dois grupos: LTA indolente e LTA agressiva. A ATL indolente consiste no tipo crónico “favorável” e a ATL agressiva consiste no tipo agudo, linfoma e crónico “desfavorável”. Três fatores de risco (nitrogênio uréico no sangue > limite superior normal, lactato desidrogenase > limite superior normal e albumina sérica < limite inferior normal) foram identificados pelo Grupo de Oncologia Clínica do Japão (JCOG) que indicam um paciente com LTA crônica desfavorável, cujo prognóstico é tão pobre quanto o de outras LTA agressivas.
As estratégias de tratamento para ATL variam entre os diferentes países. Em 1995, dois relatos descreveram pela primeira vez a eficácia da terapia com zidovudina/IFN-α (AZT/IFN-α). A taxa de resposta global foi de 67% (16 em 24 pacientes), mas a mediana do tempo de sobrevivência em pacientes com LTA previamente não tratados foi de apenas 4,8 meses, menor que a dos pacientes tratados com quimioterapia no Japão. A taxa de resposta completa (RC) foi de 25% em pacientes ATL não tratados, que foi tão baixa quanto a taxa em pacientes tratados com quimioterapia. No entanto, esses medicamentos não estão disponíveis para o tratamento de pacientes com ATL pelo sistema nacional de seguro de saúde no Japão; assim, a terapia AZT/IFN-α não foi investigada extensivamente no Japão e muito poucas experiências com o uso da terapia AZT/IFN-α estão disponíveis. Em contraste, a terapia AZT/IFN-α tem sido o tratamento de escolha em cenários práticos nos EUA, Inglaterra, França e Brasil.
Apesar deste contexto, as estratégias de tratamento devem ser baseadas na subclassificação ATL e fatores prognósticos no início, assim como a resposta à terapia inicial. Os fatores prognósticos incluem fatores clínicos, como estado de desempenho (PS), desidrogenase láctica, idade, número de lesões envolvidas e hipercalcemia e fatores moleculares, como expressão de Ki-67, alteração da p53 ou p15INK4B/p16INK4A e superexpressão do fator regulador de interferon 4.