Malarona

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Os constituintes de MALARONA, atovaquona e cloridrato de proguanil, interferem em 2 vias diferentes envolvidas na biossíntese de pirimidinas necessárias para a replicação do ácido nucléico. Atovaquona é um inibidor seletivo do transporte de elétrons mitocondriais parasitas. O cloridrato de proguanil exerce seu efeito principalmente por meio do metabolito cicloguanil, um inibidor da diidrofolato redutase. A inibição da diidrofolato redutase no parasita da malária perturba a síntese de desoxitymidilato.

Farmacodinâmica

Não foram realizados ensaios de farmacodinâmica da MALARONE.

Farmacocinética

Absorção

Atovaquona é um composto altamente lipofílico com baixa solubilidade aquosa. A biodisponibilidade daatovaquona mostra uma considerável variabilidade interindividual.

A gordura dietética ingerida comatovaquona aumenta a taxa e a extensão da absorção, aumentando a AUC 2 a 3 vezes e a Cmax 5 vezes em relação ao jejum. A biodisponibilidade absoluta da formulação de atovaquona quando ingerida com alimentos é de 23%. MALARONE Tablets deve ser tomado com alimento ou bebida láctea.

Distribuição

Atovaquone é altamente proteico ( > 99%) na faixa de concentração de 1 a 90 mcg/mL. Uma análise farmacocinética populacional demonstrou que o volume aparente de distribuição de atovaquone (V/F) em pacientes adultos e pediátricos após administração oral é de aproximadamente 8,8 L/kg.

Proguanil é 75% ligado à proteína. Uma análise farmacocinética populacional demonstrou que o volume aparente de V/F de proguanil em pacientes adultos e pediátricos > 15 anos de idade com peso corporal de 31 a 110 kg variou de 1.617 a 2.502 L. Em pacientes pediátricos ≤ 15 anos de idade com pesos de 11 a 56 kg,o V/F do proguanil variou de 462 a 966 L.

No plasma humano, a ligação de atovaquone e proguanil não foi afetada pela presença do outro.

Metabolismo

Em um estudo onde o atovaquone marcado com 14C foi administrado a voluntários saudáveis, mais de 94% da dose foi recuperada sem alterações no atovaquone nas fezes durante 21 dias. Houve pouca ou nenhuma excreção de atovaquona na urina (menos de 0,6%). Há uma indiretavidência de que a atovaquona pode sofrer um metabolismo limitado; entretanto, não foi identificado um metabolito específico. Entre 40% a 60% do proguanil é excretado pelos rins. O proguanil é metabolizado pelo cicloguanil (principalmente via CYP2C19)e 4-clorofenilbiguanida. As principais vias de eliminação são a hepticbiotransformação e a excreção renal.

Eliminação

A meia-vida de eliminação da atovaquona é de cerca de 2 a 3 dias em pacientes adultos.

A meia-vida de eliminação do proguanil é de 12 a 21 horas tanto em pacientes adultos quanto em pacientes pediátricos, mas pode ser maior em indivíduos que são metabolizadores lentos.

Uma análise farmacocinética populacional em pacientes adultos e pediátricos mostrou que a aparente depuração (CL/F) de ambos atovaquone e proguanil estão relacionados com o peso corporal. Os valores CL/F tanto para a atovaquona quanto para o proguanil em pacientes com peso corporal ≥ 11 kg são mostrados na Tabela 4.

Quadro 4: Folga Aparente para Atovaquona e Proguanil em Pacientes em Função do Peso Corporal

A farmacocinética da atovaquona e do proguanil em pacientes com peso corporal inferior a 11 kg não tem sido adequadamente caracterizada.

Pediatria

A farmacocinética do proguanil e do cicloguanil é semelhante em pacientes adultos e pediátricos, porém a meia-vida de eliminação da atovaquona é menor em pacientes pediátricos (1 a 2 dias) do que em pacientes adultos (2 a 3 dias). Em pacientes clínicos, as concentrações plasmáticas de atovaquona e proguanil em pacientes pediátricos de 5 a 40 kg estavam dentro da faixa observada em adultos após a administração por peso corporal.

Geriatria

p> Em um estudo de dose única, a farmacocinética daatovaquona, proguanil e cicloguanil foi comparada em 13 idosos (65 a 79 anos) a 13 indivíduos mais jovens (30 a 45 anos). Nos indivíduos mais idosos, a extensão da exposição sistêmica (AUC) do cicloguanil foi aumentada (estimativa pontual = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Tmax foi maior em indivíduos mais idosos (mediana de 8 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (mediana de 4 horas) e a meia-vida média de eliminação foi maior em indivíduos mais idosos (média de 14,9 horas) em comparação com indivíduos mais jovens (média de 8,3 horas).

Imparidade renal

Em pacientes com insuficiência renal leve (creatinina 50 a 80 ml/min), os dados de clearance oral e/ou AUC para atovaquone,proguanil e cicloguanil estão dentro da faixa de valores observados em pacientes com função renal normal (clearance de creatinina > 80 ml/min). Em pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30 a 50 mL/min), o clearance médio de proguanil foi reduzido em aproximadamente 35% comparado com pacientes com função renal normal (clearance de creatinina > 80 mL/min) e o clearance teural de atovaquone foi comparável entre pacientes com renfunção normal e insuficiência renal leve. Não existem dados sobre o uso de MALARONE para profilaxia a longo prazo (acima de 2 meses) em indivíduos com insuficiência renal moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30mL/min), a atovaquona Cmax e a CUA são reduzidas, mas a eliminação de meia-vida forproguanil e cicloguanil são prolongadas, com aumentos correspondentes na CUA, resultando no potencial de acúmulo de drogas e toxicidade com dose repetida.

Imparidade hepática

Num estudo de dose única, a farmacocinética daatovaquona, proguanil e cicloguanil foram comparadas em 13 indivíduos com comprometimento hepático (9 leves, 4 moderados, como indicado pelo método Child-Pugh)a 13 indivíduos com função hepática normal. Em indivíduos com comprometimento hepático leve ou moderado em comparação a indivíduos saudáveis, não houve diferenças marcantes ( < 50%) na taxa ou extensão da exposição sistêmica da atovaquona.Entretanto, em indivíduos com comprometimento hepático moderado, a semi-vida de eliminação da atovaquona foi aumentada (estimativa de ponto = 1,28, 90% CI = 1,00 a 1,63). Proguanil AUC, Cmax, e sua meia-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com leve comprometimento hepático quando comparados a indivíduos saudáveis (Tabela 5). Também, a AUC de proguanil e sua meia-vida de eliminação aumentaram em indivíduos com deficiência hepática moderada quando comparados a indivíduos saudáveis. De forma consistente com o aumento da AUC do proguanil, houve acentuadas diminuições na exposição do sistema de cicoguanil (Cmax e AUC) e um aumento na sua meia-vida de eliminação em indivíduos com discreto comprometimento hepático quando comparados a indivíduos saudáveis (Tabela 5). Houve poucas concentrações mensuráveis de ciclocoguanil com moderada deficiência hepática. A farmacocinética da atovaquona, proguanil e cicloguanil após a administração de MALARONE não foi estudada em pacientes com grave comprometimento hepático.

Tabela 5: Estimativas pontuais (90% CI) para Proguanil e Cicloguanil Parâmetros nos Sujeitos com Deficiência Hepática Suave e ModeradaComparados com Voluntários Saudáveis
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Interacções com Drogas

Não há interações farmacocinéticas entre atovaquona e proguanil na dose recomendada.

Atovaquona é altamente proteica ( > 99%) mas não substitui outras drogas altamente proteicas invitro.

Proguanil é metabolizadopriamente por CYP2C19. As potenciais interacções farmacocinéticas entre o proguanilor cicloguanil e outros medicamentos que são substratos ou inibidores do CYP2C19 são desconhecidas.

Rifampin/Rifabutin: A administração concomitante de rifampicina ou rifabutina é conhecida por reduzir as concentrações de atovaquoneconcentrações em aproximadamente 50% e 34%, respectivamente. Os mecanismos destas interacções são desconhecidos.

Tetracyline: O tratamento concomitante com tetraciclina tem sido associado com aproximadamente 40% de redução das concentrações de atovaquona.

Metoclopramida: O tratamento concomitante com metoclopramida tem sido associado com diminuição da biodisponibilidade da atovaquona.

Indinavir: A administração concomitante de atovaquona (750 mg BID com alimentos por 14 dias) e indinavir (800 mg TID sem alimentos por 14 dias) não resultou em nenhuma mudança no AUC e Cmax de indinavir em estado avançado, mas resultou em uma diminuição no Ctroughof indinavir (diminuição de 23%).

Microbiologia

Atividade In Vitro e In Vivo

Atovaquona e cicloguanil (metabólito ativo do proguanil) são ativos contra os estágios eritrocítico e exeroeritrocítico de Plasmodium spp. A eficácia aprimorada da combinação, comparada ao cloridrato de atovaquona ou proguanil isoladamente, foi demonstrada em ensaios clínicos tanto em pacientes imunes quanto não imunes .

Resistência ao Dragão

Suscetibilidade ao atovaquona ou proguanil/cicloguanil isoladamente pode ser beselecionada in vitro ou in vivo. A combinação de atovaquona e cloridrato de proguanil pode não ser eficaz para o tratamento de malária recrudescente desenvolve-se após terapia prévia com a combinação.

Animal Toxicologia e/ou Farmacologia

Proliferação fibrovascular no átrio direito, pielonefrite, hipocelularidade da medula óssea, atrofia linfóide e gastrite/enterite foram observadas em cães tratados com cloridrato de proguanil por 6 meses na dose de 12 mg/kg/dia (aproximadamente 3,9 vezes a dose diária recomendada para a profilaxia da malária na base de mg/m2). Hiperplasia do canal biliar, atrofia da mucosa vesical e pneumonia intersticial foram observadas em cães tratados com cloridrato de proguanil por 6 meses na dose de 4 mg/kg/dia (aproximadamente 1,3 vezes a dose diária recomendada para a profilaxia humana de formalaria na base de mg/m2). Hiperplasia mucosa do ceco e basofilia tubular renal foram observadas em ratos tratados com cloridrato de proguanil por 6 meses na dose de 20 mg/kg/dia (aproximadamente 1,6 vezes a dose humana diária recomendada para a profilaxia da malária na base de mg/m2).

Estudos clínicos clínicos

Prevenção da malária falciparum

MALARONE foi avaliado para profilaxia da malária falciparum em 5 ensaios clínicos em áreas de malária endémica e em ensaios controlados com 3 activos em viajantes não imunes a áreas de malária endémica.

Foram realizados três ensaios controlados com placebo com 10 a 12 semanas de duração entre residentes de zonas endémicas de malária no Quénia, Zâmbia, e Gabão. A idade média dos indivíduos foi de 30 (intervalo 17-55), 32 (intervalo 16-64) e 10 (intervalo 5-16) anos, respectivamente. De um total de 669 pacientes aleatorizados (incluindo 264 pacientes pediátricos de 5 a 16 anos de idade), 103 foram retirados por outras razões que não malária falciparum ou eventos adversos relacionados a medicamentos (55% destes foram perdidos para acompanhamento e 45% foram retirados por violação do protocolo). Os resultados estão listados na Tabela 6.

Tabela 6: Prevenção de Parasitemiaa inPlacebo-Controlled Clinical Trials of MALARONE para Profilaxia de P.falciparum Malaria em Residentes de Malária…Áreas endêmicas

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). Um dos 150 pacientes avaliados ( < 1%) que receberam MALARONA desenvolveu P. falciparum parasitemia enquanto recebia profilaxia com MALARONA em comparação com 31 (22%) dos 144 receptores de placebo avaliados.

Num estudo de 10 semanas em 175 indivíduos sul-africanos que se deslocaram para áreas endémicas de malária e receberam profilaxia com 1 MALARONETÁVEL diariamente, a parasitemia desenvolveu-se em 1 indivíduo que falhou várias doses de medicação. Como não foi incluído nenhum placebo de controlo, a incidência de malária neste estudo não era conhecida.

Dois ensaios com controlo activo foram realizados em indivíduos não imunitários que visitaram uma zona endémica de malária. A duração média das viagens foi de 18 dias (intervalo de 2 a 38 dias). De um total de 1.998 pacientes aleatorizados que receberam MALARONE ou droga controlada, 24 foram descontinuados do estudo antes da avaliação 60 dias depois de deixarem a área endêmica. Nove desses pacientes foram descontinuados para acompanhamento, dois se retiraram por causa de uma experiência adversa e 13 foram descontinuados por outros motivos. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Foi realizado um terceiro estudo randomizado, aberto, que incluiu 221 pacientes pediátricos saudáveis (pesando ≥ 11 kg e 2 a 17 anos de idade) que estavam em risco de contrair malária viajando para uma área endêmica. A duração média da viagem foi de 15 dias (variação de 1 a 30 dias). A profilaxia com MALARONE (n = 110, dosagem baseada no peso corporal) começou 1 ou 2 dias antes de entrar na área endémica e durou até 7 dias depois de deixar a área. Um grupo controle (n = 111) recebeu a profilaxia com cloroquina/proguanil dosada de acordo com as diretrizes da OMS. Não ocorreram casos de paludismo em nenhum dos grupos de crianças. No entanto, o estudo não foi suficientemente grande para permitir declarações de eficácia comparativa. Além disso, a verdadeira exposição à malária P. falciparum neste estudo é desconhecida.

Profilaxia Causal

Em ensaios separados com pequenos números de voluntários, demonstrou-se, de forma independente, que a atovaquona e o cloridrato de proguanil têm uma actividade profiláctica causal dirigida contra parasitas do estágio hepático do P. falciparum. Seis pacientes que receberam uma única dose de a atovaquone 250 mg 24 horas antes do desafio da malária foram protegidos do desenvolvimento da malária, enquanto todos os 4 pacientes tratados com placebo desenvolveram malária.

Durante as 4 semanas após a interrupção da profilaxia, os participantes do estudo inclinado que permaneceram em áreas endêmicas de malária e estavam disponíveis para avaliação, a malária se desenvolveu em 24 de 211 (11,4%) indivíduos que tomaram placebo e 9 de 328 (2,7%) que tomaram MALARONE. Embora não fosse possível distinguir as novas infecções das infecções recrudescentes, todas as infecções em pacientes tratados com MALARONE, excepto 1, ocorreram mais de 15 dias após a interrupção da terapia. O único caso que ocorreu no 8º dia após a interrupção da terapia com MALARONE provavelmente representa um fracasso da profilaxia com MALARONE.

A possibilidade de que casos atrasados de P. falciparum malariamay ocorram algum tempo após a interrupção da profilaxia com MALARONE não pode ser descartada. Assim, viajantes de retorno que desenvolvem doenças febris devem ser investigados por malária.

Tratamento de Infecções Agudas e Não-Complicadas por Malária por P. falciparum

Em ensaios clínicos da 3 fase II, foram avaliados apenas o atovaquone, o cloridrato de proguanil e a combinação de atovaquone e proguanilidrato para o tratamento da malária aguda não complicada causada pelo P. falciparum. Entre 156 pacientes avaliados, o curado parasitológico (eliminação de parasitemia sem parasitemia recorrente durante o seguimento de 28 dias) foi de 59/89 (66%) com atovaquone sozinho, 1/17 (6%) com proguanilhydrochloride sozinho, e 50/50 (100%) com a combinação de atovaquone e proguanilhydrochloride.

MALARONE foi avaliado para o tratamento da malária aguda, não complicada causada por P. falciparum em 8 ensaios clínicos fase III aleatórios, abertos e controlados (N = 1.030 inscritos em ambos os tratamentos). A idade média dos sujeitos foi de 27 anos e 16% eram crianças ≤ 12 anos de idade; 74% dos sujeitos eram homens. Os pacientes avaliados incluíram os resultados com 28 dias de tratamento. Entre 471 pacientes avaliados, tratados com o equivalente a 4 comprimidos de MALARONE uma vez por dia durante 3 dias, 464 tinham uma resposta sensitiva (eliminação de parasitemia sem parasitemia recorrente durante 28 dias) (Tabela 8). Sete pacientes tiveram uma resposta de resistência ao RI (eliminação de parasitemia mas com parasitemia recorrente entre 7 e 28 dias após o início do tratamento). Nestes ensaios, a resposta total ao tratamento com MALARONA foi semelhante ao tratamento com o medicamento comparador em 4triais.

Tabela 8: Resposta Parasitológica em 8 ensaios clínicos de MALARONA para Tratamento de P.falciparum Malaria

MALARONEa Comparador

Study Site
	Pacientes Avaliáveis (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Peru	19	100,00%	Cloroquina P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARONE = 1.000 mg atovaquona e 400 mgproguanil cloridrato (ou equivalente com base no peso corporal para pacientes que pesam ≤ 40 kg) uma vez ao dia durante 3 dias. b Eliminação de parasitemia sem parasitemia recorrente durante 28 dias. c Pacientes internados apenas para cuidados agudos. Acompanhamento realizado em pacientes ambulatoriais. d Estudo em pacientes pediátricos de 3 a 12 anos de idade.

Quando estes 8 ensaios foram agrupados e 2 ensaios adicionais – apenas MALARONE (sem braço comparador) – foram adicionados à análise, a eficácia global (eliminação da parasitemia sem parasitemia recorrente durante o seguimento de 28 dias) em 521 pacientes avaliados foi de 98.7%.

A eficácia de MALARONE no tratamento da fase teeritrocitária da malária nãofalciparum foi avaliada em um pequeno número de pacientes. Dos 23 pacientes na Tailândia infectados com P. vivax e tratados com cloridrato de atovaquona/proguanil 1.000 mg/400 mg diários durante 3 dias, a parasitemia foi eliminada em 21 (91,3%) aos 7 dias. A recidiva de P. vivax ocorreu de forma comum quando a malária P. vivax foi tratada com MALARONA isoladamente. A recidiva de malária incluindo P. vivax e P. ovale requer tratamento adicional para prevenir recidiva.

A eficácia de MALARONA no tratamento da malária aguda não complicada P.falciparum em crianças pesando ≥ 5 e < 11 kg foi examinada em um estudo aberto, randomizado, conduzido no Gabão. Os pacientes receberam MALARONE (2 ou 3 comprimidos pediátricos de MALARONE uma vez por dia, dependendo do peso corporal) durante 3 dias (n = 100) ou amodiaquina (10 mg/kg/dia)durante 3 dias (n = 100). Neste estudo, as Tábua de MALARONA foram trituradas e misturadas com leite condensado imediatamente antes da administração. Uma resposta clínica adequada (eliminação de parasitemia sem parasitemia recorrente durante 28 dias) foi obtida em 95% (87/92) dos pacientes pediátricos avaliados que receberam MALARONE e em 53% (41/78) dos pacientes pediátricos avaliados que receberam amodiaquina. Uma resposta de resistência do RI (eliminação de parasitemia, mas com parasitemia recorrente entre 7 e 28 dias após o início do tratamento) foi observada em 3% e 40% dos pacientes, respectivamente. Dois casos de resistência do RIII (aumento da contagem de parasitas apesar da terapia) foram relatados nos pacientes que receberam MALARONE. Houve 4 casos de RIII no braço da amodiaquina.