MEDSAFE

P>Publicado: Julho 1998

Metformina e Acidose Láctica Fatal

A informação sobre este assunto foi actualizada. Leia as informações mais recentes.

p>Atualização de Marcadores 16: 22-24
Julho de 1998p>P>Dr. Pílulas P,ex-Assessor Médico,
Centro de Monitoramento de Reações Adversas (CARM), Dunedin

Metformina é um agente anti-hiperglicémico útil, mas a mortalidade significativa está associada à acidose láctica induzida por drogas. Doenças renais e hepáticas significativas, alcoolismo e condições associadas à hipoxia (por exemplo, doença cardíaca e pulmonar, cirurgia) são contra-indicações para o uso de metformina. Outros fatores de risco para acidose láctica induzida por metformina são sepse, desidratação, altas dosagens e aumento da idade.

Metformina continua sendo a principal causa relatada de mortalidade associada a drogas na Nova Zelândia. Dos 12 casos de acidose láctica associada à metformina notificados à CARM desde 1977, 2 ocorreram no último ano e 8 casos tiveram um resultado fatal.

Metformina útil, mas pequeno risco de acidose láctica potencialmente fatal

Metformina é um agente terapêutico útil para diabéticos obesos não dependentes de insulina e para aqueles cuja glicemia não pode ser controlada pela monoterapia com sulfonilureia. A acidose láctica é um efeito adverso incomum mas potencialmente fatal. A frequência relatada de acidose láctica é de 0,06 por 1000 doentes-anos, principalmente em doentes com factores predisponentes.1

Exemplos de casos de acidose láctica induzida por metformina relatados à CARM incluem:

• Um homem de 69 anos de idade, com doença renal e cardíaca, foi prescrito metformina devido à falha no controlo glicémico da monoterapia com glibenclamida. Ele ficou bem por seis semanas, depois desenvolveu acidose láctica e morreu em três dias.
• A acidose láctica pós-cirúrgica causou a morte de um homem de 70 anos de idade cuja metformina não foi retirada no momento da cirurgia.
• Uma mulher de 56 anos de idade, sem doença predisponente, morreu de acidose láctica após grande cirurgia abdominal. A metformina foi retirada apenas para o dia da cirurgia.

Contraindicada em doença renal acentuada

Noventa por cento da metformina é excretada sem alterações pelos rins e a acidose láctica ocorre tipicamente em pacientes com insuficiência renal.2 O comprometimento renal significativo (creatinina sérica >0,16 mmol/L) é uma contra-indicação ao uso de metformina, e a doença renal leve aumenta o risco de acidose láctica.

Metformina também é contra-indicada na doença hepática crônica devido ao aumento do risco de acidose láctica associada à metformina. Pacientes com diabetes frequentemente têm testes de função hepática anormais secundários ao fígado gordo, o que em si não é uma contra-indicação. Outras contra-indicações incluem condições associadas à hipoxia (por exemplo, infarto recente do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença pulmonar e cirurgia3) e alcoolismo.

Não recomendado no pré e pós-operatório

Outros fatores de risco para acidose láctica associada à metformina incluem sepse, dosagem elevada, aumento da idade e desidratação.4 Em situações que predispõem à desidratação, como jejum para cirurgia ou radiografia de contraste, a metformina deve ser interrompida pelo menos 48 horas antes do procedimento (ou na admissão para um procedimento de emergência), e não reiniciada até que o paciente tenha se recuperado completamente e esteja comendo e bebendo normalmente. Os níveis de glicose dos pacientes em estados catabólicos, por exemplo, sépsis ou no pós-operatório, devem ser monitorizados. A insulinoterapia de curto prazo é fortemente recomendada.

Interferência de biguanida: produção de lactato e ↓ clearance

A acidose láctica parece resultar da interferência de biguanida causando um aumento na produção e diminuição do clearance de lactato levando a níveis mais altos de lactato celular. O potencial redox intracelular muda então do metabolismo aeróbico para o anaeróbico. Uma diminuição na atividade da carboxilase piruvada, a enzima limitadora da taxa de formação de glicose a partir do lactato, também pode diminuir o metabolismo hepático do lactato.

Sintomas inespecíficos: anorexia, hiperpneia, consciência alterada

Sinais e sintomas da acidose láctica induzida por biguanídeos são inespecíficos e incluem anorexia, náuseas, vómitos, alteração do nível de consciência, hiperpneia, dor abdominal e sede. Os médicos devem suspeitar de acidose láctica em pacientes que apresentam acidose, mas sem evidências de hipoperfusão ou hipoxia.

O tratamento envolve retirada do biguanida, hidratação/apoio circulatório adequado e correção da acidose. A hemodiálise pode ser útil tanto para controle de ácido/base quanto para liberação de drogas.

Dosagem de aumento além de 1,7g/dia com cautela

Uma dosagem de metformina de 850mg duas vezes ao dia, ou 500mg três vezes ao dia, geralmente dá um bom controle do diabético. É necessário cautela ao aumentar a dosagem diária além de 1,7g, especialmente em idosos e portadores de doença renal leve.

Uma mortalidade significativa (relatada até 50%3) está associada à acidose láctica induzida por biguanídeos e a atenção deve ser focada na prevenção através da conscientização dos fatores de risco.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Acidose láctica associada à Biguanide-associada. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.

li>Gowardman JR, Havill J. Fatal metformin induced lactic acidosis: case report. NZ Med J 1995;108:230-1.

3. Bartley PC. Cuidado no uso da metformina. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.