É verão de 1981. Ned Weeks (Mark Ruffalo) é um escritor abertamente gay de Nova York que viaja para Fire Island em Long Island para comemorar o aniversário de seu amigo Craig Donner (Jonathan Groff) em uma casa de praia. Outros amigos presentes incluem Mickey Marcus (Joe Mantello) e o carismático Bruce Niles (Taylor Kitsch), que recentemente começou a namorar Craig, que é jovem e parece estar de boa saúde. Enquanto caminha na praia, no entanto, Craig sente-se tonto e desmaia. Mais tarde, ao apagar as velas em seu bolo de aniversário, Craig começa a tossir repetidamente.
p>Ao viajar de volta para Nova York, Ned lê um artigo no New York Times intitulado “Rare Cancer Diagnosed in 41 Homosexuals”. De volta à cidade, ele visita os consultórios da Dra. Emma Brookner (Julia Roberts), uma médica que já viu muitos doentes afectados por sintomas de doenças raras que normalmente seriam inofensivas a menos que o seu sistema imunitário tivesse sido comprometido. Todos estes casos parecem estar a surgir em homens homossexuais. Na sala de espera, Ned conhece Sanford (Stephen Spinella), um doente cujo rosto e mãos estão marcados com lesões cutâneas causadas pelo sarcoma de Kaposi, um cancro raro. Brookner examina Ned, mas descobre que ele não tem os sintomas desta doença. Ela pede ao Ned para ajudá-la a sensibilizar a comunidade gay para esta doença.
Craig sofre convulsões violentas de repente e é levado ao hospital com Ned, Mickey e Bruce, onde mais tarde é pronunciado como morto. Brookner reconhece Bruce, notando que ele é o ex-namorado de outro de seus pacientes que morreu recentemente. Ned organiza uma reunião em sua casa onde muitos gays locais são convidados a ouvir Brookner compartilhar informações sobre a doença. Embora lhe faltem provas conclusivas, ela afirma sua crença de que a doença é sexualmente transmissível e que todos eles devem evitar fazer sexo por enquanto para evitar novas transmissões. A maioria dos participantes questiona a sua crença. Ela observa que poucas revistas médicas parecem interessadas em publicar algo sobre esta doença que esteja afetando principalmente homens homossexuais. Ned anuncia que quer iniciar uma organização para divulgar informações sobre a doença e prestar serviços àqueles que foram infectados.
p>Brookner e Ned visitam um hospital local onde vários de seus pacientes doentes estão em estado crítico com uma doença que agora está sendo referida como deficiência imunológica relacionada a homossexuais (GRID). Eles ficam em quartos que muitos funcionários do hospital têm medo de entrar por medo de contrair a doença. Ned, Bruce, Mickey e vários outros amigos, incluindo Tommy Boatwright (Jim Parsons) estabelecem uma organização comunitária chamada Gay Men’s Health Crisis (GMHC). A organização patrocina campanhas de arrecadação de fundos para pesquisa sobre a doença agora chamada AIDS e estabelece uma linha telefônica direta, aconselhamento e outros serviços. Por causa das objeções de Ned, eles elegem Bruce seu presidente. Ned arranja para o seu irmão mais velho, o advogado Ben Weeks (Alfred Molina), para fornecer aconselhamento jurídico gratuito ao GMHC. Os dois irmãos são próximos, mas permanece uma tensão subjacente sobre a falta de compreensão de Ben em relação à sexualidade de Ned. Ned contacta o jornalista gay do New York Times, Felix Turner (Matt Bomer), esperando que ele possa usar suas conexões com a mídia para publicar mais histórias sobre o desdobramento da crise de saúde. Felix lamenta que é difícil conseguir que os principais jornais noticiem muitas informações sobre a AIDS. Os dois começam uma relação romântica.
A doença continua a espalhar-se e a ceifar vidas. Bruce tenta viajar para Phoenix com seu namorado Albert (Finn Wittrock), que está morrendo, para que Albert possa ver sua mãe mais uma vez. A companhia aérea recusa-se a princípio a pilotar o avião com Albert doente a bordo. Quando eles chegam a Phoenix, Albert morre após um período de demência. Os médicos do hospital recusam-se a examiná-lo e a emitir uma certidão de óbito e, em vez disso, deitam-no fora com o lixo enquanto Bruce suborna uma funerária para cremar o seu corpo sem uma certidão de óbito.
Brookner tenta obter fundos para continuar a pesquisar a SIDA, mas os seus esforços são rejeitados por funcionários do governo que não vêem a SIDA como uma prioridade. Ned, entretanto, é expulso do GMHC por suas táticas combativas e agressivas para promover a conscientização da AIDS, que está causando tensão dentro do grupo.
Felix fica com sintomas e seu corpo definha enquanto a doença reclama sua vida. Félix organiza um testamento com a ajuda de Ben, e deixa tudo o que ele tem para o Ned. Os dois declaram seu amor um pelo outro no hospital antes da morte de Felix. Alguns dias depois, Ned visita sua alma mater, a Universidade de Yale, onde uma Semana Gay está sendo organizada pelos estudantes. Ele admira como homens e mulheres jovens são capazes de dançar um com o outro abertamente, sem medo de discriminação.
Informações são mostradas sobre o número crescente de pessoas que desenvolvem AIDS, enquanto a pilha Rolodex de Tommy (a informação de contato de seus amigos que morreram de AIDS) cresce cada vez mais, eventualmente incluindo Bruce Niles.