O Duto de Coleta Renal Sobe para a Defesa

Abstract

Quando ocorre um ferimento, implica que o ataque superou a defesa. A lesão tubulointersticial desempenha papéis importantes na lesão renal aguda (LRA) e na doença renal crônica (DRC) e é o caminho comum que leva à doença renal em estágio terminal, mas como o tubulointerstium renal se defende do ataque é mal compreendido. Evidências emergentes sugerem que os dutos de coleta (CDs), que modificam a urina dos nefrónios e drenam para o uréter, poderiam ser os principais defensores que protegem o tubulointerstium da lesão; além disso, a vitamina renal canônica A sinalizadora fisiologicamente confinada aos CDs poderia ser um regulador chave deste mecanismo de proteção. Esta hipótese pode ser testada por estudos in vitro, in vivo e clínicos, particularmente reprimindo ou impulsionando reguladores moleculares chave em CDs, para observar os fenótipos resultantes em modelos de AKI e CKD. Uma investigação mais aprofundada desta hipótese poderia levar a novas estratégias de diagnóstico, prevenção e tratamento de LRA e CKD.

© 2019 S. Karger AG, Basileia

Background

Kidneys and renal medicine are often regarded as “victims of their own success”. Os rins têm reservas funcionais notáveis, e a medicina renal está entre as mais bem sucedidas em terapias de substituição quando os rins falham. Os pacientes com doença renal em fase terminal (DRGE) em diálise ou transplante renal podem manter a vida, mas essas terapias são caras, os órgãos doadores são escassos e as taxas de mortalidade são altas – pacientes jovens (20-49 anos de idade) com essas terapias têm 16 a 25 vezes mais probabilidade de morrer em 1 ano do que a população em geral com a mesma idade. As taxas de lesão renal aguda (LRA) e de doença renal crônica (DRC) estão aumentando em todo o mundo, e a síndrome intercalada LRA-CKD continua a causar mais DRES e mortalidade. A comunidade nefrologia tem promovido a iniciativa “0 por 25″ para a LRA (zero mortes evitáveis até 2025)”, mas existem poucas estratégias eficazes para prevenir a LRA, a CKD e a progressão para a LRA.

Por que a LRA e a CKD são problemas tão intratáveis? Para responder a esta pergunta, vale a pena notar os conselhos de ex-presidentes da Sociedade Americana de Nefrologia: devemos “enfatizar a inovação” e “construir novos caminhos para a saúde dos rins” .

“A medicina moderna pode aprender com as práticas tradicionais”, concluiu a GP-TCM, a primeira Acção de Coordenação da União Europeia para a modernização da medicina tradicional chinesa (MTC) no âmbito do seu Sétimo Programa Quadro. Como nefrologista e investigador principal do consórcio, penso que a inovação na nefrologia moderna poderia ser catalisada pela sabedoria do Cânone Interior do Imperador Amarelo, um clássico da MTC inscrito na Memória do Registo Mundial, Organização das Nações Unidas para a Educação, Ciência e Cultura , que diz: “Quando há suficiente qi de protecção no interior, os factores patogénicos não têm forma de danificar o corpo; quando os factores patogénicos causam danos, o qi interno deve ser deficiente”. Aqui, qi significa os mecanismos internos do corpo que se defendem contra o ataque.

No entanto, na nefrologia, a maior parte do trabalho passado sobre LRA e CKD focou-se em como atacar o dano, com relativamente menos consideração dos mecanismos de defesa no rim. Em particular, embora a lesão tubulointersticial desempenhe papéis importantes na LRA e a lesão tubulointersticial progressiva seja o caminho comum para a DREE, os mecanismos de proteção pelos quais o tubulointerstium renal se defende contra uma variedade de estímulos prejudiciais são mal compreendidos.

Hypothesis

Inspirado pelos recentes achados de meu laboratório, eu suponho que os dutos coletores (CDs) são fundamentais para a defesa do tubulointerstium e são regulados pela sinalização canônica de vitamina A mediada por ácido retinóico (AR) e receptores de AR (RARs).

Evidência de apoio a um papel chave na defesa dos CDs

Estudos sobre AKI e CKD têm tradicionalmente focado os glomérulos, túbulos proximais e a vasculatura, deixando os túbulos distais e os CDs largamente negligenciados. Em particular, os CDs são os únicos túbulos que cobrem grande parte do rim e são ideais para proteger todo o compartimento tubulointersticial.

Importantemente, além das células principais que regulam a homeostase da água e as células intercaladas que regulam o equilíbrio ácido-base, os CDs são equipados com células estaminais mesenquimais especializadas pró-reparo e pró-regenerativas e moléculas de defesa, por exemplo, antimicrobianas β-defensinas e microRNAs anti-fibróticos . A expressão de muitos genes cruciais para o desenvolvimento renal, por exemplo, Pax2, Wnt4 e Wnt7b, também está confinada aos CDs no rim adulto . Esses genes poderiam se adaptar aos papéis protetores? Além disso, os CDs são equipados com sinalização fisiológica RA/RAR . A susceptibilidade à pielonefrite e à urolitíase em ratos alimentados com uma dieta deficiente em vitamina A destaca-se pelo papel de defesa dos RA/RARs. Como a AR é eficaz no tratamento de muitos modelos de LRA e CKD , a AR/RAR endógena em CDs pode ter sido evolutivamente selecionada para proteção contra lesões. Para identificar papéis para AR/RARs em células CD, meu laboratório catalogou mRNAs dependentes de AR/RAR em células CD em nível pan-genômico, que suportam um papel crítico para a sinalização de AR/RAR na manutenção da expressão gênica implicada na defesa contra infecção (Ppbp, Lcn2, Upk3b), inflamação (Ppbp, Cpm, Muc20) e fibrose (Bmp7). Assim, a sinalização RA/RAR em CDs, incluindo seus genes alvo, pode servir como um importante regulador de defesa contra danos tubulointersticiais.

A evidência emergente sugere que a sinalização RA/RAR renal desempenha papéis importantes na LRA e CKD. Ao resolver a LRA, os CDs são relativamente poupados e a atividade da RA/RAR renal é aumentada. Por outro lado, na CKD progressiva induzida por obstrução ureteral unilateral, a expressão do RAR renal diminui , e em camundongos com nefropatia diabética há um comprometimento específico dos rins na sinalização do RA/RAR . Trabalhos em meu laboratório mostraram que a atividade endógena da AR/RAR é conservada tanto em células CD de camundongos quanto em células CD humanas, incluindo células CD corticais e medulares e células-tronco mesenquimais derivadas de CD (Xu , dados não publicados). Além disso, a albumina especificamente e dose-dependentemente reprime a atividade RA/RAR em células CD, sugerindo que a albuminúria, o principal fator de risco para a progressão da CKD, pode contribuir para a progressão da CKD ao reprimir a atividade RA/RAR em CDs (Xu , dados inéditos). Além disso, angiotensina II, aldosterona, endotoxina e glicose alta, que contribuem para a CKD, reprime a sinalização RA/RAR em células CD, enquanto gentamicina e ácido aristolóquico, que são conhecidos por induzir LRA, aumentam a sinalização em células CD cultivadas (Xu , dados inéditos). Assim, a sinalização RA/RAR em células CD parece ser um ponto de convergência de regulação pelos fatores de risco AKI e CKD e pode ser um novo alvo para prevenção e tratamento de AKI e CKD.

Perguntas Centrais e Experimentos Chave Propostos para Testar a Hipótese

CDs são estruturalmente e funcionalmente importantes para o rim. Eles servem para drenar urina de nefrónios para ureteres e desempenham papéis fundamentais na manutenção da homeostase de fluidos e eletrólitos. Assim, quaisquer experimentos propostos para testar as hipóteses de novos papéis protetores para CDs devem primeiro garantir que os papéis estruturais e funcionais clássicos para CDs sejam preservados. Para determinar os papéis protetores para os CDs, é importante identificar potenciais efetores protetores nos CDs e testar suas funções e tais experimentos devem ser projetados cuidadosamente nos níveis molecular, subcelular e celular. Para começar, a nível molecular, proponho testar os papéis para Pax2, Wnt4, Wnt7b e a sinalização RA/RAR nos CDs como efetores protetores nos modelos AKI e CKD , enquanto outros genes e sinais candidatos devem ser identificados. Eu gostaria de propor as seguintes questões-chave: Como é que as células CD mantêm a resiliência? Como é que os CDs protegem outras células tubulointersticiais? Quais são os papéis para a expressão de genes específicos de CD, sinalização RA/RAR e microvesículos derivados de CD e células-tronco mesenquimais na defesa tubulointersticial renal? Como é que estes mecanismos interagem? Como é regulada a defesa da DC em AKI e CKD? A falha na defesa da DC é uma causa de LRA mais grave, cronicidade e progressão da LRC? Os CDs secretam moléculas de defesa na urina e exprimem biomarcadores de defesa no tecido renal biopsiado? Estes biomarcadores podem prever o prognóstico e orientar o tratamento? Finalmente, podem ser concebidas novas terapias para prevenir a LRA, a transição da LRA para a CKD e a progressão da CKD para a DRES através da modulação da defesa da DC?

Para testar se e como as células CD, incluindo as células principais, células intercaladas e células-tronco mesenquimais derivadas da DC, protegem outras células renais, a co-cultura destas células derivadas da DC e outras células na presença de vários tipos de estresse e nefrotoxinas pode ser um modelo in vitro útil. A deleção condicional, específica para CD, o silenciamento ou a superexpressão de Pax2, Wnt4, Wnt7b e outros genes de interesse em modelos animais estabelecerão prova in vivo do conceito do papel desses genes nos CDs em AKI e CKD. Para determinar se a sinalização RA/RAR nos CDs desempenha um papel importante na LRA e CKD, mudanças espaciotemporais das atividades RA/RAR renais em diferentes modelos de LRA e CKD poderiam ser visualizadas e quantificadas em camundongos que relatam atividades RA/RAR; e como ilustrado na Figura 1, modelos AKI e CKD poderiam ser induzidos em camundongos transgênicos nos quais a sinalização RA/RAR nos CDs é condicionalmente reprimida ou impulsionada.

Para examinar a especificidade de qualquer papel protetor proposto para CDs, é importante comparar papéis para genes e sinais específicos em CDs versus outros túbulos. Por exemplo, reprimir a biogénese do microRNA nos CDs mas não nos túbulos proximais leva à fibrose renal, suportando um papel específico dos CDs no fornecimento de microRNAs anti-fibróticos. Em contraste, a eliminação do receptor TGF-β tipo II nos CDs ou nos túbulos proximais leva a fenótipos pró-fibróticos semelhantes, sugerindo que o efeito anti-fibrótico do receptor TGF-β tipo II nos CDs não é único .

Muitos genes (por exemplo, Pax2, Wnt4 e Wnt7b) e sinais (por exemplo, a sinalização RA/RAR) nos CDs que são protetores potenciais são indispensáveis no desenvolvimento renal. Assim, silenciar genes ou reprimir a sinalização RA/RAR sem condições pode levar à malformação do rim fetal e à letalidade embrionária, impedindo assim estudos adicionais sobre o seu papel na LRA e na CKD adultas. Para testar a minha hipótese, será necessário um nocaute de genes condicionais confiáveis ou transgénicos para facilitar mudanças de expressão de genes condicionais especificamente nos CDs renais de adultos. No entanto, a modificação genética específica do CD continua a ser um desafio. Promotores de Hoxb7, Aqp2 e Atp6v1b1 são mais comumente usados para regular seletivamente a expressão gênica em CDs, mas a atividade promotora do Hoxb7 não está estritamente confinada aos CDs; Aqp2 é expressa apenas em células CD principais e células-tronco mesenquimais derivadas de CD, enquanto Atp6v1b1 é expressa apenas em células intercaladas de CD e algumas células híbridas. Assim, continua a ser um desafio encontrar promotores específicos de células pan-CD. Com base na análise transcriptômica de células de CD de camundongos diferentes para atingir todas as principais células CD durante a idade adulta, as melhores abordagens ainda podem ser a deleção induzível ou a superexpressão dos genes alvo mediados pelo promotor Hoxb7 ou ambos promotores Aqp2 e Atp6v1b1.

Clinicamente e em modelos animais, se os microvesículos urinários derivados de CD em AKI e CKD poderiam relatar ativação ou falha da capacidade de defesa e assim prever o prognóstico da doença é digno de investigação. Os CDs e outros túbulos microdissecados de biópsias de pacientes ou modelos animais de LRA e CKD poderiam ser submetidos a uma análise profunda para orientar a descoberta de novos mediadores de defesa da DC. Finalmente, retinóides e terapias não retinóides mobilizando mecanismos de proteção nos CDs poderiam ser explorados para a prevenção e tratamento de LRA e CKD.

Conclusões

Propõe-se um novo papel dos CDs na proteção do tubulointerstium renal, complementando seu papel no controle do líquido urinário e da composição eletrolítica. Uma investigação mais profunda desta hipótese poderia levar a uma mudança de paradigma na compreensão da saúde renal e pode levar a novas estratégias de diagnóstico, prevenção e tratamento de LRA e CKD. Embora este trabalho se concentre no rim, os CDs também são importantes para proteger o coração. Dado que os mecanismos de defesa não imunes são geralmente ignorados na medicina moderna, espera-se que este Artigo Especial inspire não só os nefrologistas, mas também outros médicos e cientistas médicos, a perceber a saúde e a doença à luz do equilíbrio e desequilíbrio entre ataque e defesa.

Agradecimentos

O autor gostaria de agradecer ao Prof. Leon G Fine (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, EUA), Dr. Jeffrey Kopp (NIH, Bethesda, MD, EUA), Prof. Jill T Norman, Prof. Patricia Wilson e Prof. Robert Unwin (University College London, RU), Prof. Frederick Tam (Imperial College London, RU), Prof. Donald Fraser (Cardiff University, RU), bem como aos colegas do King’s College London (Dr. Alexandros Papadimitriou, Prof. Bruce M Hendry, Prof. Claire Sharpe e Prof. Sir Robert Lechler) para discussões úteis. Este Artigo Especial é dedicado ao falecido Professor Peter John Hylands, antigo Chefe do Instituto de Ciências Farmacêuticas, e antigo Co-Director do King’s Centre for Integrative Chinese Medicine, King’s College London, pelo seu insubstituível mentor, colaboração inestimável e encorajamento e apoio inspirador.

Declaração de divulgação

O autor não tem conflitos de interesse a declarar.

Funding Sources

Este trabalho tem sido apoiado pela Kidney Research UK e pela União Europeia.

Contribuições do autor

Dr. Qihe Xu conceptualizou e escreveu este artigo.

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