Ocella

Avisos

Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”

PRECAUÇÕES

Perturbações Tromboembólicas e Outros Problemas Vasculares

Parar a OCELLA se ocorrer um evento trombótico arterial ou venoso (TEV).

Baseado nas informações atualmente disponíveis sobre OCELLA, COCs contendo DRSP podem estar associados a um risco maior de tromboembolismo venoso (TEV) do que COCs contendo o levonorgestrel de progestina ou alguns outros progestógenos. Estudos epidemiológicos que compararam o risco de TEV relataram que o risco variou de nenhum aumento a um aumento de três vezes. Antes de iniciar o uso de OCELLA em um novo usuário de COC ou em uma mulher que está trocando de um contraceptivo que não contém DRSP, considere os riscos e benefícios de um COC contendo DRSP à luz do seu risco de um TEV. Fatores de risco conhecidos para TEV incluem tabagismo, obesidade e histórico familiar de TEV, além de outros fatores que contraindicam o uso de COCs .

Um número de estudos comparou o risco de TEV para usuários de Yasmin (que contém 3 mg de DRSP e 0,03 mg de EE) com o risco para usuários de outros COCs, incluindo COCs contendo levonorgestrel. Os que foram exigidos ou patrocinados por agências reguladoras estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Estimativas (Hazard Ratios) de Risco de Tromboembolismo Venoso em Usuários Atuais de Yasmin Comparado com Usuários de Contraceptivos Orais que Contem Outros Progestógenos

Levonorgestrel/0.03 mg EE

*”Novos usuários” – nenhum uso de contracepção hormonal combinada durante pelo menos os 6 meses anteriores
†Includes COCs de baixa dose contendo as seguintes progesterona: norgesterona, norethindrone, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel, medroxiprogesterona ou diacetato de etinodiol
‡Includes COCs de baixa dose contendo as seguintes progesterona: levonorgestrel, desogestrel, dienogest, acetato de clormadinona, gestodeno, acetato de ciproterona, norgesterona ou norethindrone
§Inclui COCs de baixa dose contendo as seguintes progesterona: norgestim, norethindrone, ou levonorgestrel

Estudo Epidemiológico (Autor, Ano de Publicação) População Estudada	Comparator Product (all are low-dose COCs; com ≤ 0.04 mg of EE)	Hazard Ratio (HR) (95% CI)
i3 Ingenix (Seeger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in the US during the conduct of the study†	HR: 0.9 (0.5-1.6)
EURAS (Dinger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in Europe during the conduct of the study‡	HR: 0.9 (0.6-1.4)
	Levonorgestrel/EE	HR: 1.0 (0.6-1.8)
“FDA-funded study” (2011) New users*	Other COCs available during the course of the study§	HR: 1.8 (1.3-2.4)
	Levonorgestrel/0.03 mg EE	HR: 1.6 (1.1-2.2)
All users (i.e., iniciação e uso contínuo da combinação de contracepção hormonal do estudo)	Outros COCs disponíveis durante o curso do estudo§	HR: 1.7 (1.4-2.1)
	HR: 1.5 (1.2-1.8)

Além destes “estudos regulamentares”, foram realizados outros estudos de vários desenhos. Globalmente, existem dois estudos de coorte prospectivos (ver Tabela 1): o estudo de segurança pós-aprovação norte-americano Ingenix , o estudo europeu de segurança pós-aprovação EURAS (European Active Surveillance Study) . Uma extensão do estudo EURAS, o estudo de vigilância activa a longo prazo (LASS), não inscreveu outros temas, mas continuou a avaliar o risco de VTE. Existem três estudos de coorte retrospectivos: um estudo nos EUA financiado pela FDA (ver Quadro 1), e dois da Dinamarca . Há dois estudos de caso-controle: a análise do estudo holandês MEGA e o estudo alemão de caso-controle. Há dois estudos de caso-controle aninhados que avaliaram o risco de TEV não fatal idiopático: o estudo PharMetrics e o estudo GPRD . Os resultados de todos estes estudos são apresentados na Figura 1.

Figure 11: Risco de TEV com Yasmin Relativo a COCs contendo GNL (risco ajustado#)

p>>Risco de TEV com Yasmin Relativo a COCs contendo GNL (risco ajustado#) – Ilustraçãobr>>p>Rácios de risco exibidos em escala logarítmica; razão de risco < 1 indica um risco menor de TEV para DRSP, > 1 indica um risco maior de TEV para DRSP.
*Comparador “Outros COCs”, incluindo LNG- contendo COCs
† LASS é uma extensão do estudo EURAS
# Alguns fatores de ajuste são indicados por letras sobrescritas: a) tabagismo pesado atual, b) hipertensão, c) obesidade, d) histórico familiar, e) idade, f) IMC, g) duração do uso, h) histórico de TEV, i) período de inclusão, j) ano civil, k) escolaridade, l) tempo de uso, m) paridade, n) doença crônica, o) medicação concomitante, p) tabagismo, q) duração da exposição, r) localbr>

(Referências: Ingenix 1, EURAS (European Active Surveillance Study) 2, LASS (Long-Term Active Surveillance Study) , estudo financiado pela FDA 3, Danish 4, Danish re-analysis 5, MEGA study 6, German Case-Control study 7, PharMetrics 8, GPRD study 9)

Embora as taxas absolutas de TEV sejam aumentadas para os utilizadores de contraceptivos hormonais em comparação com os não utilizadores, as taxas durante a gravidez são ainda maiores, especialmente durante o período pós-parto (ver Figura 2). O risco de TEV em mulheres que usam COCs foi estimado em 3 a 9 por 10.000 mulheres-anos. O risco de TEV é maior durante o primeiro ano de uso. Dados de um grande e prospectivo estudo de segurança de coorte de vários COCs sugerem que este risco aumentado, em comparação com o de usuários não COC, é maior durante os primeiros 6 meses de uso de COC. Os dados deste estudo de segurança indicam que o maior risco de TEV está presente após iniciar inicialmente um COC ou reiniciar (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem pílulas) o mesmo ou um COC diferente.

O risco de doença tromboembólica devido aos contraceptivos orais desaparece gradualmente após a interrupção do uso de COC.

Figure 2 mostra o risco de desenvolver um TEV para mulheres que não estão grávidas e não usam contraceptivos orais, para mulheres que usam contraceptivos orais, para mulheres grávidas, e para mulheres no período pós-parto. Para colocar o risco de desenvolver um TEV em perspectiva: Se 10.000 mulheres que não estão grávidas e não usam contraceptivos orais forem seguidas durante um ano, entre 1 e 5 dessas mulheres desenvolverão um TEV.

Figure 22: Probabilidade de desenvolver um TEV

>p>>br>

se possível, parar a OCELLA pelo menos 4 semanas antes e até 2 semanas depois de uma grande cirurgia ou outras cirurgias conhecidas por terem um risco elevado de tromboembolismo.

Comece a OCELLA não antes de 4 semanas após o parto, em mulheres que não estejam a amamentar. O risco de tromboembolismo pós-parto diminui após a terceira semana pós-parto, enquanto o risco de ovulação aumenta após a terceira semana pós-parto.

O uso de COCs também aumenta o risco de tromboses arteriais como acidentes vasculares cerebrais e infartos do miocárdio, especialmente em mulheres com outros fatores de risco para estes eventos.

COCs têm demonstrado aumentar os riscos relativos e atribuíveis aos eventos cerebrovasculares (derrames trombóticos e hemorrágicos), embora, em geral, o risco seja maior entre as mulheres mais velhas (>35 anos de idade), hipertensas que também fumam. Os COCs também aumentam o risco de acidente vascular cerebral em mulheres com outros fatores de risco subjacentes. Os contraceptivos orais devem ser usados com cautela em mulheres com fatores de risco de doença cardiovascular.

Parar o OCELLA se houver perda inexplicável de visão, proptose, diplopia, papiledema, ou lesões vasculares da retina. Avaliar imediatamente para trombose da veia retiniana.

Hyperkalemia

OCELLA contém 3 mg de progestina DRSP, que tem actividade anti-mineralocorticoide, incluindo o potencial de hipercalemia em doentes de alto risco, comparável a uma dose de 25 mg de espironolactona. O OCELLA está contra-indicado em pacientes com condições que predispõem à hipercalemia (ou seja, insuficiência renal, insuficiência hepática e insuficiência adrenal). Mulheres que recebem tratamento diário a longo prazo para doenças crônicas ou com medicamentos que possam aumentar a concentração sérica de potássio devem ter sua concentração sérica de potássio verificada durante o primeiro ciclo de tratamento. Os medicamentos que podem aumentar a concentração sérica de potássio incluem inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina-II, diuréticos com supressão de potássio, suplemento de potássio, heparina, antagonistas de aldosterona e AINEs. Considere o monitoramento da concentração sérica de potássio em pacientes de alto risco que tomam um inibidor forte de CYP3A4 a longo prazo e de forma concomitante. Os inibidores fortes de CYP3A4 incluem antifúngicos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol), inibidores de protease do HIV/HCV (por exemplo, indinavir, boceprevir), e claritromicina .

Carcinoma dos seios e órgãos reprodutores

As mulheres que actualmente têm ou tiveram cancro da mama não devem usar OCELLA porque o cancro da mama é um tumor hormonalmente sensível.

Existem provas substanciais de que os COCs não aumentam a incidência de cancro da mama. Embora alguns estudos anteriores tenham sugerido que os COC possam aumentar a incidência de cancro da mama, estudos mais recentes não confirmaram tais descobertas.

alguns estudos sugerem que os COC estão associados a um aumento do risco de cancro do colo do útero ou neoplasia intra-epitelial. Entretanto, há controvérsia sobre até que ponto esses achados podem ser devidos a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.

Doença hepática

Discontinuar a OCELLA se a icterícia se desenvolver. Os hormônios esteróides podem ser pouco metabolizados em pacientes com função hepática comprometida. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem exigir a interrupção do uso de COC até que os marcadores da função hepática retornem ao normal e a causa COC tenha sido excluída.

Adenomas hepáticos estão associados ao uso de COC. Uma estimativa do risco atribuível é de 3,3 casos/100.000 usuários de COC. Ruptura de adenomas hepáticos pode causar morte por hemorragia intra-abdominal.

Estudos mostraram um risco aumentado de desenvolver carcinoma hepatocelular em longo prazo (>8 anos) usuários de COC. Entretanto, o risco atribuível de câncer hepático em usuárias de COC é inferior a um caso por milhão de usuárias.

Colestase oral relacionada à contracepção pode ocorrer em mulheres com histórico de colestase relacionada à gravidez. Mulheres com histórico de colestase relacionada a COC podem ter a condição recorrente com o uso subsequente de COC.

Risco de elevação da enzima hepática com Hepatite C Concomitante Tratamento

p>Durante ensaios clínicos com o regime de drogas combinadas com Hepatite C que contém ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, com ou sem dasabuvir, elevações de ALT maiores que 5 vezes o limite superior do normal (ULN), incluindo alguns casos maiores que 20 vezes o ULN, foram significativamente mais frequentes em mulheres que usaram medicamentos contendo etinilestradiol, como os COCs. Interromper a Ocella antes de iniciar a terapia com o regime de medicamentos combinados ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, com ou sem dasabuvir . A Ocella pode ser reiniciada aproximadamente 2 semanas após a conclusão do tratamento com o regime de medicamentos combinados para Hepatite C.

High Blood Pressure

Para mulheres com hipertensão bem controlada, monitorar a pressão arterial e parar a OCELLA se a pressão arterial subir significativamente. Mulheres com hipertensão descontrolada ou hipertensão com doença vascular não devem usar COCs.

Um aumento na pressão arterial tem sido relatado em mulheres que tomam COCs, e este aumento é mais provável em mulheres mais velhas e com maior duração de uso. A incidência de hipertensão aumenta com o aumento da concentração de progestina.

Doença da bexiga galvânica

Estudos sugerem um pequeno aumento do risco relativo de desenvolvimento de doença da vesícula biliar entre usuárias de COC.

Efeitos Carboidratos e Metabólicos Lípidos

Vigilância cuidadosa de mulheres prediabéticas e diabéticas que estão tomando OCELLA. Os COCs podem diminuir a tolerância à glicose de forma relacionada à dosagem.

Considerar contracepção alternativa para mulheres com dislipidemia descontrolada. Uma pequena proporção de mulheres terá alterações lipídicas adversas enquanto estiverem em COCs.

As mulheres com hipertrigliceridemia, ou um histórico familiar dela, podem ter um risco aumentado de pancreatite ao usar COCs.

Cheita de cabeça

Se uma mulher em uso de OCELLA desenvolver novas dores de cabeça que sejam recorrentes, persistentes ou severas, avalie a causa e descontinue o uso de OCELLA se indicado.

Um aumento na frequência ou gravidade da enxaqueca durante o uso de COC (que pode ser pródromo de um evento cerebrovascular) pode ser um motivo para a descontinuação imediata do COC.

Sangria Irregularidades

Sangria não programada (descoberta ou intracíclica) e manchas às vezes ocorrem em pacientes com COC, especialmente durante os primeiros três meses de uso. Se o sangramento persistir ou ocorrer após ciclos previamente regulares, verifique causas como gravidez ou malignidade. Se a patologia e a gravidez forem excluídas, as irregularidades hemorrágicas podem resolver-se com o tempo ou com uma mudança para um COC diferente.

Dados de dez ensaios clínicos de eficácia contraceptiva (N=2.467) mostram que a percentagem de mulheres que tomaram OCELLA e sofreram hemorragias não programadas diminuiu ao longo do tempo de 12% no ciclo 2 para 6% (ciclo 13). Um total de 24 sujeitos em 2.837 nos ensaios OCELLA (<1%) foram descontinuados devido a queixas hemorrágicas. Estas são descritas como metrorragia, hemorragia vaginal, menorragia, hemorragia de retirada anormal e menometrorragia.

A duração média dos episódios de hemorragia programada na maioria dos sujeitos (86%-88%) foi de 4-7 dias. Mulheres que usam OCELLA podem experimentar ausência de hemorragia de abstinência, mesmo que não estejam grávidas. Com base nos diários dos sujeitos dos ensaios de eficácia contraceptiva, durante os ciclos 2-13, 1-11% das mulheres por ciclo não tiveram hemorragia de abstinência. Algumas mulheres podem encontrar amenorréia pós-pílula ou oligomenorréia, especialmente quando tal condição era pré-existente.

Se o sangramento de abstinência não ocorrer, considere a possibilidade de gravidez. Se a paciente não cumpriu a programação de dosagem prescrita (falhou um ou mais comprimidos activos ou começou a tomá-los num dia mais tarde do que deveria), considere a possibilidade de gravidez na altura do primeiro período falhado e tome as medidas de diagnóstico adequadas. Se a paciente tiver aderido ao regime prescrito e perder dois períodos consecutivos, descartar gravidez.

COC Uso Antes ou Durante a Gravidez Precoce

Estudos epidemiológicos extensos não revelaram risco aumentado de defeitos congênitos em mulheres que usaram contraceptivos orais antes da gravidez. Estudos também não sugerem um efeito teratogênico quando COCs são tomados inadvertidamente durante a gravidez precoce, particularmente no que diz respeito a anomalias cardíacas e defeitos de redução de membros.

A administração de contraceptivos orais para induzir sangramento de abstinência não deve ser usada como um teste para gravidez .

Depressão

Mulheres com histórico de depressão devem ser cuidadosamente observadas e a OCELLA deve ser descontinuada se a depressão voltar a um grau grave.

Interferência com testes laboratoriais

O uso de COCs pode alterar os resultados de alguns testes laboratoriais, tais como fatores de coagulação, lipídios, tolerância à glicose e proteínas de ligação. Mulheres em terapia de reposição do hormônio tiroidiano podem precisar de doses maiores de hormônio tiroidiano porque as concentrações séricas de globulina de ligação à tireóide aumentam com o uso de COCs .

DRSP causa um aumento na atividade plasmática de renina e aldosterona plasmática induzida por sua leve atividade antimineralocorticoide.

Monitoramento

Uma mulher que esteja tomando COCs deve ter uma visita anual com seu médico para uma verificação de pressão arterial e para outros cuidados de saúde indicados.

Outras condições

Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou exacerbar sintomas de angioedema. Ocasionalmente pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com história de cloasma gravidarum. Mulheres com tendência ao cloasma devem evitar a exposição ao sol ou radiação ultravioleta enquanto tomam COCs.

Informações de Aconselhamento a Pacientes

Aconselhar a paciente a ler a rotulagem de pacientes aprovada pelo FDA (PATIENT INFORMATION).

• Conselhe as pacientes que fumam cigarros a aumentar o risco de eventos cardiovasculares graves devido ao uso de COC, e que as mulheres com mais de 35 anos de idade e que fumam não devem usar COCs.
• Conselhe os pacientes que o risco aumentado de TEV em relação aos não usuários de COC é maior após iniciar um COC ou reiniciar (após um intervalo de 4 semanas ou mais sem pílulas) o mesmo ou um COC diferente.
• Conselhe os pacientes sobre as informações relativas ao risco de TEV com COC contendo DRSP em relação aos COC que contêm levonorgestrel ou alguns outros progestógenos.

Aconselhe os pacientes que o OCELLA não protege contra a infecção pelo HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.Aconselhe os pacientes sobre Avisos e Precauções associadas aos COCs.Aconselhe os pacientes que o OCELLA contém DRSP. A drospirenona pode aumentar o potássio. Os pacientes devem ser aconselhados a informar o seu profissional de saúde se tiverem doença renal, hepática ou adrenal, pois o uso de OCELLA na presença dessas condições pode causar problemas cardíacos e de saúde graves. Devem também informar o seu profissional de saúde se estão actualmente em tratamento diário a longo prazo (AINEs, diuréticos com potássio, suplementos de potássio, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, antagonistas da heparina ou aldosterona) para uma condição crónica ou a tomar inibidores fortes do CYP3A4.li>Informe as pacientes de que o OCELLA não está indicado durante a gravidez. Se a gravidez ocorrer durante o tratamento com OCELLA, instrua a paciente a parar a ingestão.li>Conselhe as pacientes a tomarem um comprimido por via oral diariamente, à mesma hora todos os dias. Instrua os pacientes sobre o que fazer no caso de não tomarem os comprimidos. Veja a seção “O que fazer se faltar um comprimido” no rótulo do paciente aprovado pela FDA. Counsel patients to use a back-up or alternative method of contraception when enzyme inducers are used with COCs.

• Counsel patients who are breasteding or who desire to breastfeed that COCs may reduce breast milk production. Isto é menos provável de ocorrer se a amamentação estiver bem estabelecida.
• Conselhe qualquer paciente que inicia COCs pós-parto, e que ainda não teve um período, a usar um método contraceptivo adicional até que ela tenha tomado um comprimido amarelo por 7 dias consecutivos.
• Conselhe as pacientes que possam sofrer de amenorréia. Excluir gravidez em caso de amenorréia em dois ou mais ciclos consecutivos.

Toxicologia não-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Imparidade da Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade oral de 24 meses em camundongos dosados apenas com 10 mg/kg/dia de DRSP ou 1 + 0.01, 3 + 0,03 e 10 + 0,1 mg/kg/dia de DRSP e EE, 0,1 a 2 vezes a exposição (AUC de DRSP) das mulheres que tomaram uma dose contraceptiva, houve um aumento de carcinomas da glândula endurecida no grupo que recebeu a alta dose de DRSP sozinho. Em um estudo semelhante em ratos administrados 10 mg/kg/dia de DRSP isoladamente ou 0,3 + 0,003, 3 + 0,03 e 10 + 0,1 mg/kg/dia de DRSP e EE, 0,8 a 10 vezes a exposição de mulheres que receberam a dose contraceptiva, houve um aumento na incidência de feocromocitomas benignos e totais (benignos e malignos) da glândula adrenal no grupo que recebeu a dose alta de DRSP. Estudos de mutagênese para DRSP foram realizados in vivo e in vitro e nenhuma evidência de atividade mutagênica foi observada.

Uso em populações específicas

Gravidez

Existe pouco ou nenhum risco aumentado de defeitos congênitos em mulheres que usam COCs inadvertidamente durante o início da gravidez. Estudos epidemiológicos e meta-análises não encontraram risco aumentado de defeitos genitais ou não-genitais (incluindo anomalias cardíacas e defeitos de redução de membros) após exposição a baixa dose de COCs antes da concepção ou durante o início da gravidez.

A administração de COCs para induzir sangramento de abstinência não deve ser usada como teste para gravidez. Os COCs não devem ser usados durante a gravidez para tratar abortos ameaçados ou habituais.

As mulheres que não amamentam podem iniciar os COCs não antes das quatro semanas pós-parto.

Mães amamentadoras

Quando possível, aconselhe a mãe lactante a usar outras formas de contracepção até que ela tenha desmamado o seu filho. Os COCs contendo estrogénios podem reduzir a produção de leite nas mães que amamentam. Isto é menos provável que ocorra uma vez que a amamentação esteja bem estabelecida; no entanto, pode ocorrer a qualquer momento em algumas mulheres. Pequenas quantidades de esteróides e/ou metabólitos contraceptivos orais estão presentes no leite materno.

Após a administração oral de OCELLA, cerca de 0,02% da dose de DRSP foi excretada para o leite materno de mulheres pós-parto em 24 horas. Isto resulta em uma dose máxima diária de cerca de 0,003 mg de DRSP em um bebê.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia do OCELLA foi estabelecida em mulheres em idade reprodutiva. Espera-se que a eficácia seja a mesma para adolescentes pós-puberais com idade inferior a 18 anos e para usuários com 18 anos ou mais. O uso deste produto antes da menarca não é indicado.

Uso geriátrico

OCELLA não foi estudado em mulheres na pós-menopausa e não é indicado nesta população.

Patientes com insuficiência renal

OCELLA está contra-indicado em pacientes com insuficiência renal .

Em indivíduos com clearance de creatinina (CLcr) de 50-79 mL/min, as concentrações séricas de DRSP foram comparáveis às de um grupo controle com CLcr ≥ 80 mL/min. Em indivíduos com CLcr de 30-49 mL/min, as concentrações séricas de DRSP foram em média 37% maiores do que as do grupo controle. Além disso, há um potencial para desenvolver hipercalemia em indivíduos com comprometimento renal cujo potássio sérico está na faixa de referência superior, e que estão concomitantemente usando drogas para a redução de potássio .

Patientes com Deficiência Hepática

OCELLA está contra-indicado em pacientes com doença hepática . A exposição média a DRSP em mulheres com deficiência hepática moderada é aproximadamente três vezes maior do que a exposição em mulheres com função hepática normal. OCELLA não foi estudado em mulheres com grave comprometimento hepático.

Raça

Não foi observada diferença clinicamente significativa entre a farmacocinética de DRSP ou EE em mulheres japonesas versus caucasianas .

1. Seeger, J.D., Loughlin, J., Eng, P.M., Clifford, C.R., Cutone, J., e Walker, A.M. (2007). Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 110, 587-593.

2. Dinger, J.C., Heinemann, L.A., e Kuhl-Habich, D. (2007). The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contracepção 75, 344-354,

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5. Lidegaard, O., Nielsen, L.H., Skovlund, C.W., Skjeldestad, F.E., e Lokkegaard, E. (2011). Risco de tromboembolismo venoso pelo uso de contraceptivos orais contendo diferentes doses de progestogênios e estrogênios: Estudo de coorte dinamarquês, 2001-9. BMJ 343, d6423.

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