Oligodendrócitos e células de Schwann
A principal função dos oligodendrócitos e células de Schwann é a formação de mielina. A mielina atua como isolante de segmentos axonais e é um pré-requisito para a alta velocidade de condução nervosa, de até 200 m/segundo. A associação de células gliais com axônios também é encontrada em invertebrados. Na maioria dos invertebrados são encontradas células que envolvem os axônios, semelhantes às células Remak dos vertebrados. A formação de mielina por oligodendrócitos e células de Schwann são filogenicamente uma invenção dos vertebrados cerca de 400 milhões de anos atrás. Todos os vertebrados excepto os peixes sem mandíbula (hagfish e lampreys) têm oligodendrocytes. O advento da mielina em evolução impulsionou o desenvolvimento dos vertebrados e, em particular, do seu sistema nervoso. Mesmo a maioria dos neurocientistas não apreciam a importância dos oligodendrócitos para a evolução dos vertebrados. Embora pareça ser do conhecimento geral que com o desenvolvimento evolutivo do cérebro o número de neurônios aumenta para até 100 bilhões em humanos, não é tão evidente que apenas devido à mielina todos esses neurônios podem ser interconectados de uma forma complexa. Isto pode ser facilmente ilustrado pelo seguinte exemplo. Para aumentar a velocidade da condução nervosa, uma estratégia é formar mielina, a outra é aumentar o diâmetro do axônio. Os axônios gigantes em lulas têm um diâmetro de até 1 mm e atingem velocidades de condução comparáveis às dos axônios motores mielinizados. O nervo óptico humano tem cerca de 1 milhão de axônios mielinizados que conduzem com uma alta velocidade. Uma versão de axônio gigante lula com 1 milhão de axônios de 1 mm de diâmetro equivaleria a um diâmetro de axônio de 0,75 m. Levando em consideração que o cérebro humano consiste em até 50% de matéria branca, é evidente que a alta conectividade do cérebro humano seria impossível sem a formação de mielina.
Morfologia dos oligodendrócitos
Todos os tratos de matéria branca contêm oligodendrócitos para formar mielina. Oligodendrócitos são, no entanto, também encontrados na matéria cinzenta. Enquanto os oligodendrócitos são muito bem conhecidos como as células formadoras de mielina do sistema nervoso central, existem também oligodendrócitos que não estão diretamente ligados à bainha de mielina. Estes oligodendrócitos satélite são preferencialmente encontrados em matéria cinzenta e têm até agora funções desconhecidas que possivelmente servem para regular a homeostase iónica de forma semelhante aos astrocitos. Apenas a retina de rato, rato e humano é desprovida de oligodendrócitos mielinizantes, a retina de coelho e pinto são ambos parcialmente mielinizados. Os oligodendrócitos formadores de mielina têm vários processos (até 40) que se ligam a um segmento de mielina. Cada um destes segmentos tem várias centenas de micrômetros de comprimento e também é chamado de entrenó. Os segmentos são interrompidos por estruturas conhecidas como nodo de Ranvier que se estendem por menos de 1 micron. No nó, em comparação com a região internodal, o axônio não é embrulhado por mielina. A extremidade do segmento intermodal contém mais citoplasma e forma o chamado laço paranodal criando junções em forma de septo com o axônio. Além disso, os processos de astrocitos entram em contato com a membrana axonal na região nodal.
As astrocitos oligodendrócitos também são interligados por junções de fendas formadas por connexões. Existem proteínas connexinas distintas para os oligodendrócitos em comparação com os astrocitos. Mutações nas proteínas connexinas levam à hipomielinização e a patologias humanas como leucodistrofias.
Desenvolvimento dos oligodendrócitos
A formação de mielina começa nos roedores por volta do nascimento e é completada cerca de 2 meses após o nascimento. Em humanos começa durante a segunda metade da vida fetal e começa na medula espinhal. Seu pico de atividade é no primeiro ano pós-natal, enquanto continua até os 20 anos de idade. É geralmente observado que axônios maiores formam mielina mais espessa. Durante o desenvolvimento os oligodendrócitos surgem de precursores localizados na zona subventricular, como a zona subventricular dos ventrículos laterais para o cérebro ou o quarto ventrículo para o cerebelo. Na medula espinhal, os oligodendrócitos são originários das regiões ventrais do tubo neural e no nervo óptico migram para o nervo a partir do terceiro ventrículo. São as células precursoras dos oligodendrócitos que migram para o seu destino onde depois se diferenciam nos oligodendrócitos mais maduros. A proliferação das células oligodendrócitos progenitoras é controlada por uma série de fatores de crescimento liberados predominantemente pelos neurônios, mas também por astrocitos como o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ou o fator de crescimento fibroblasto (FGF). Além disso, um relógio intrínseco parece não só contar a divisão celular, mas também detectar o tempo. Assim, mecanismos intrínsecos e o ambiente controlam a quantidade adequada de oligodendrócitos necessários para a mielinização. Oligodendrócitos produzidos em excesso (que ocorre em condições normais) são eliminados pela apoptose.
Oligodendrócitos células progenitoras, que ainda podem dar origem a astrocitos e oligodendrócitos não só são encontrados durante o desenvolvimento, mas também existem no cérebro maduro sendo chamados de células precursoras de oligodendrócitos adultos. Eles são considerados como uma fonte de reminiscência em doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla. Existem vários marcadores distintos que ajudam a identificar essas células precursoras, como o fator de transcrição Olig-2 ou o proteoglicano NG2. Estas células NG2 positivas têm atraído recentemente uma atenção considerável. Embora tenham a capacidade de se desenvolverem em astrocitos e oligodendrócitos, a via principal parece estar confinada à linhagem de oligodendrócitos. Estas células precursoras adultas parecem interagir com os axônios. Elas expressam os receptores de glutamato e sentem a atividade do axônio, que libera glutamato de forma dependente da atividade. Isto parece ser um mecanismo potencial para como os axônios podem controlar a diferenciação das células progenitoras de oligodendrócitos.
Células Schwann
Células Schwann são as contrapartidas celulares dos oligodendrócitos no sistema nervoso periférico. Da mesma forma que os oligodendrócitos, eles formam a bainha de mielina. Em contraste com o oligodendrócito cada célula de Schwann está associada a apenas um segmento axonal. Enquanto a estrutura de mielina formada por oligodendrócitos e células de Schwann tem uma estrutura de ultra-som semelhante, ela não é composta de um conjunto idêntico de proteínas. Enquanto a mielina central e periférica compartilham a mielina protéica básica, o sistema nervoso periférico carece da glicoproteína associada à mielina ou proteína proteolipídica, mas expressa as proteínas P0 e PMP22. Durante o desenvolvimento, as células de Schwann são derivadas de células indiferenciadas da crista neural migratória. As células imaturas de Schwann produzem células mielinizantes ou não mielinizantes de Schwann. Estas últimas envolvem vagamente vários axônios sem formar mielina.
Células neuronais em gânglios sensitivos simpáticos e parassimpáticos são cercadas por células de bainha achatada como células conhecidas como células satélites. Os terminais axonais em uma junção neuromuscular também são cobertos por células gliais especializadas, nomeadamente a glia terminal.
As bainhas de mielina
A bainha de mielina é formada por um embrulho do axônio por processos celulares oligodendrócitos ou Schwann. O compartimento intracelular é muito comprimido, abrangendo apenas 30 Angström e aparece no microscópio eletrônico como uma única linha, chamada de maior linha densa. A superfície externa do bocal lipídico aparece como uma linha distinta separada pelo espaço extracelular. Portanto, esta é definida como a linha dupla intraperíodo. Devido a esta imensa compactação, a mielina é puramente hidratada e sua massa seca contém cerca de 70% de lipídios e 30% de proteínas. Há uma série de proteínas altamente específicas que são encontradas apenas na mielina e que são necessárias para a formação desta estrutura. As principais proteínas da mielina do sistema nervoso central são a glicoproteína associada à mielina (MAG), a proteína básica da mielina (MBP), a mielina oligodendrócito glicoproteína (MOG), a proteolipidproteína (PLP)/DM20 e a PMP22. Estas proteínas são produzidas exclusivamente por células formadoras de mielina, nomeadamente oligodendrócitos no sistema nervoso central ou por células de Schwann no sistema nervoso periférico e, portanto, servem como excelentes marcadores para as células mielinizantes. Dentro das camadas de mielina, estão uma espécie de caminho que contém um espaçamento citoplasmático chamado de incisura de Schmidt-Lantermann. Estes fornecem suporte trófico para mielina.
Nem todos os axônios vertebrados são mielinizados, mas em geral, axônios maiores que 1 mícron são mielinizados. Estudos recentes mostram que os axônios fornecem um sinal para o oligodendrócito que determina a espessura da bainha da mielina. Um importante mecanismo de sinalização fornecido pelo axônio é através do fator de crescimento neuregulina-1 que se liga à tirosina receptora ErbB expressa pelos oligodendrócitos. Um mecanismo de sinalização semelhante também existe nas células de Schwann. Esta interação leva a uma razão definida entre o diâmetro axonal e o diâmetro axonal mais a bainha de mielina, a chamada razão g que normalmente está entre 0,6 a 0,7 .
Há muito tempo especula-se que as células mielinizantes fornecem suporte metabólico aos axônios. Pode-se especular que produtos glicolíticos derivados da glia, como o piruvato ou lactato, são liberados e tomados pelo axônio. Isto pode ser ainda mais importante para o sistema nervoso periférico uma vez que os metabolitos do soma teriam que ser transportados por distâncias superiores a um metro em animais de grande porte.
Mielina permite a condução do nervo salino
O nó de Ranvier contém uma alta densidade de canais de sódio, o que permite o que é conhecido como condução salina (da palavra latina ‘salare’ que significa ‘saltar’), ou seja, a geração de potenciais de ação somente no nó. Assim, o potencial de ação só é acionado no nó, depois se espalha passivamente, e assim rapidamente para o próximo nó onde o próximo potencial de ação é gerado. Então o potencial de ação salta de nó para nó. Isto não só é mais rápido, como consome muito menos energia, uma vez que os íons sódio se acumulam apenas no nó e só precisam ser transportados de volta ao espaço extracelular devido à atividade do Na+/K+-ATPase. Antes da formação da mielina, os canais de sódio são distribuídos aleatoriamente ao longo do comprimento do axônio. No entanto, no momento do ensaiamento glial, os canais de sódio começam a formar clusters soltos no local, que mais tarde se tornam o nó de Ranvier. Posteriormente, após a formação da mielina compacta, os canais de sódio desaparecem da membrana por baixo da bainha da mielina e se aglomeram apenas no nó. Este agrupamento é promovido por interações protéicas entre a membrana celular mielinizante e a membrana axonal envolvendo moléculas de adesão celular como gliomedina, neurofascina e NCAM. Os canais K+ são menos concentrados na região nodal.
Células mielinizantes e doenças
A doença mais frequente envolvendo oligodendrócitos é a esclerose múltipla. É causada por uma perda de mielina em áreas definidas do cérebro e da medula espinhal e, portanto, leva a um comprometimento da condutância axonal. A recuperação pode ocorrer devido à re-mielinização, mas frequentemente ocorrem recidivas que levam a uma neurodegeneração contínua. A causa primária para a perda de oligodendrócitos é ainda desconhecida. É evidente que a região desmielinizada contém células inflamatórias como linfócitos e macrófagos infiltrantes e microglia ativada. Estas células podem potenciar ou mesmo iniciar a cascata de danos. Outras doenças hereditárias do sistema nervoso central são a doença de Pelizaeus-Merzbacher e as doenças tipo Pelizaeus-Merzbacher e outras formas de leucodistrofias. A maioria das patologias geneticamente determinadas estão associadas a mutações nas proteínas da mielina ou connexinas, as entidades moleculares que formam as junções de fendas. Similarmente às mutações do sistema nervoso central na mielina celular de Schwann ou nas proteínas da junção de fendas levam a neuropatias como a doença de Charcot-Marie-Tooth. Isto torna evidente que a formação de mielina periférica também é essencial para a sobrevivência dos vertebrados.
Adaptado de: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Cola Nervosa Viva, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597