p>Grupo Farmacoterapeuta: Outros medicamentos para doenças obstrutivas das vias aéreas, inalantes, anticolinérgicos
Código ATC: R03B B04
Mecanismo de ação
Bromide de tiotropio é um antagonista do receptor muscarínico de ação prolongada, específico, em medicina clínica, freqüentemente chamado de anticolinérgico. Ao ligar-se aos receptores muscarínicos na musculatura lisa brônquica, o brometo de tiotrópio inibe os efeitos colinérgicos (broncoconstritivos) da acetilcolina, libertada pelas terminações nervosas parassimpáticas. Tem afinidade semelhante aos subtipos dos receptores muscarínicos, M1 a M5. Nas vias aéreas, o brometo de tiotrópio antagoniza de forma competitiva e reversível os receptores M3, resultando em relaxamento. O efeito foi dependente da dose e durou mais de 24h. A longa duração deve-se provavelmente à dissociação muito lenta do receptor M3, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente mais longa do que o ipratrópio. Como um N-quaternário anticolinérgico, o brometo de tiotrópio é topicamente (bronco-) selectivo quando administrado por inalação, demonstrando uma gama terapêutica aceitável antes de poderem ocorrer efeitos anticolinérgicos sistémicos.
Efeitos farmacodinâmicos
A broncodilatação é principalmente um efeito local (nas vias respiratórias), e não sistémico. A dissociação dos receptores de M2 é mais rápida que a do M3, que em estudos funcionais in vitro, eliciou (cinética controlada) a seletividade do subtipo de receptor de M3 sobre M2. A alta potência e a dissociação lenta do receptor encontraram sua correlação clínica na broncodilatação significativa e de longa duração em pacientes com DPOC.
Eletrofisiologia cardíaca
Electrofisiologia: Em um estudo QT dedicado envolvendo 53 voluntários saudáveis, SPIRIVA 18 mcg e 54 mcg (ou seja, três vezes a dose terapêutica) durante 12 dias não prolongou significativamente os intervalos QT do ECG.
Eficácia e segurança clínica
O programa de desenvolvimento clínico incluiu quatro estudos aleatórios de um ano e dois de seis meses, duplo-cegos, em 2663 pacientes (1308 recebendo brometo de tiotrópio). O programa de um ano consistiu em dois ensaios controlados por placebo e dois ensaios com um controlo activo (ipratrópio). Os dois ensaios de seis meses foram ambos controlados por salmeterol e placebo. Estes estudos incluíram a função pulmonar e medidas de resultados de saúde da dispneia, exacerbações e qualidade de vida relacionada à saúde.
Função pulmonar
Bromide de tiotrópio, administrado uma vez por dia, proporcionou melhora significativa na função pulmonar (volume expiratório forçado em um segundo, VEF1 e capacidade vital forçada, CVF) dentro de 30 minutos após a primeira dose, que foi mantida por 24 horas. O estado estacionário farmacodinâmico foi alcançado em uma semana, com a maioria da broncodilatação observada até o terceiro dia. O brometo de tiotrópio melhorou significativamente o PEFR (pico de fluxo expiratório) de manhã e à noite, conforme medido pelos registros diários do paciente. Os efeitos broncodilatadores do brometo de tiotrópio foram mantidos durante o período de um ano de administração sem evidência de tolerância.
Um estudo clínico aleatório, controlado por placebo em 105 pacientes com DPOC demonstrou que a broncodilatação foi mantida durante o intervalo de dosagem de 24 horas em comparação com placebo, independentemente de o medicamento ter sido administrado de manhã ou à noite.
Ensaios clínicos clínicos (até 12 meses)
Dyspnoea, Tolerância ao exercício
Bromide de tiotrópio melhorou significativamente a dispneia (conforme avaliado usando o Índice de Transição de Disneia). Esta melhora foi mantida durante todo o período de tratamento.
O impacto da melhora da dispneia na tolerância ao exercício foi investigado em dois ensaios aleatórios, duplo-cegos e placebo-controlados em 433 pacientes com DPOC moderada a grave. Nesses ensaios, seis semanas de tratamento com SPIRIVA melhoraram significativamente o tempo de resistência ao exercício durante o ciclo ergométrico em 75% da capacidade máxima de trabalho em 19,7% (ensaio A) e 28,3% (ensaio B) em comparação com placebo.
Qualidade de vida relacionada à saúde
Num ensaio clínico aleatório de 9 meses, duplo-cego e placebo-controlado de 492 pacientes, SPIRIVA melhorou a qualidade de vida relacionada à saúde, conforme determinado pelo escore total do Questionário Respiratório de St. George (SGRQ). A proporção de pacientes tratados com SPIRIVA que alcançou uma melhora significativa no escore total do SGRQ (ou seja, > 4 unidades) foi 10,9% maior em relação ao placebo (59,1% nos grupos SPIRIVA contra 48,2% no grupo placebo (p=0,029). A diferença média entre os grupos foi de 4,19 unidades (p=0,001; intervalo de confiança: 1,69 – 6,68). As melhorias dos subdomínios do SGRQ-score foram de 8,19 unidades para “sintomas”, 3,91 unidades para “atividade” e 3,61 unidades para “impacto na vida diária”. As melhorias de todos esses subdomínios separados foram estatisticamente significativas.
Exacerbações de DPOC
Em um ensaio aleatório, duplo-cego e placebo controlado de 1.829 pacientes com DPOC moderada a muito grave, o brometo de tiotrópio reduziu estatisticamente significativamente a proporção de pacientes que sofreram exacerbações da DPOC (32,2% a 27,8%) e reduziu estatisticamente significativamente o número de exacerbações em 19% (1,05 a 0,85 eventos por ano de exposição do paciente). Além disso, 7,0% dos pacientes do grupo brometo de tiotrópio e 9,5% dos pacientes do grupo placebo foram hospitalizados devido a uma exacerbação da DPOC (p=0,056). O número de internações devido à DPOC foi reduzido em 30% (0,25 a 0,18 eventos por ano de exposição do paciente).
Um estudo randomizado de um ano, duplo-cego, duplo-cego, em grupo paralelo, comparou o efeito do tratamento com 18 microgramas de SPIRIVA uma vez ao dia com o de 50 microgramas de HFA pMDI de salmeterol duas vezes ao dia sobre a incidência de exacerbações moderadas e graves em 7.376 pacientes com DPOC e um histórico de exacerbações no ano anterior.
Tabela 1: Resumo dos desfechos de exacerbações
† O tempo refere-se ao 1º quartil de pacientes. A análise de tempo para evento foi feita usando o modelo de regressão de perigos proporcionais de Cox com centro (pool) e tratamento como covariável; razão refere-se à razão de perigo.
§ A análise de tempo para evento foi feita usando o modelo de regressão de perigos proporcionais de Cox com centro (pool) e tratamento como covariável; razão refere-se à razão de perigo. O tempo para o 1º quartil de pacientes não pode ser calculado, pois a proporção de pacientes com exacerbação grave é muito baixa.
* Número de pacientes com evento foi analisado usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel estratificado pelo centro pool; razão se refere à razão de risco.
Ensaios clínicos a longo prazo (mais de 1 ano, até 4 anos)
Num ensaio clínico aleatório de 4 anos, duplo-cego, controlado por placebo, de 5.993 doentes aleatorizados (3.006 a receber placebo e 2.987 a receber Spiriva), a melhoria do VEF1 resultante do Spiriva, em comparação com o placebo, manteve-se constante ao longo de 4 anos. Uma proporção maior de pacientes completou ≥ 45 meses de tratamento no grupo Spiriva em comparação com o grupo placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). A taxa de declínio anual do VEF1 comparado ao placebo foi semelhante entre Spiriva e placebo. Durante o tratamento, houve uma redução de 16% no risco de morte. A taxa de incidência de óbito foi de 4,79 por 100 pacientes/ano no grupo placebo contra 4,10 por 100 pacientes/ano no grupo tiotropio (razão de risco (tiotropio/placebo) = 0,84, IC 95% = 0,73, 0,97). O tratamento com tiotrópio reduziu o risco de insuficiência respiratória (conforme registrado através do relato de eventos adversos) em 19% (2,09 vs. 1,68 casos por 100 pacientes/ano, risco relativo (tiotrópio/placebo) = 0,81, 95% IC = 0,65, 0,999).
Estudo com controle ativo de tiotrópio
Um estudo randomizado de longo prazo, em larga escala, duplo-cego e controlado com um período de observação de até 3 anos foi realizado para comparar a eficácia e segurança do Spiriva HandiHaler e do Spiriva Respimat (5.694 pacientes recebendo Spiriva HandiHaler; 5.711 pacientes recebendo Spiriva Respimat). Os desfechos primários foram tempo para a primeira exacerbação da DPOC, tempo para a mortalidade por todas as causas e em um subestudo (906 pacientes) através do VEF1 (pré-dose).
O tempo para a primeira exacerbação da DPOC foi numericamente semelhante durante o estudo com Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (relação de perigo (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 com IC 95% de 0,97 a 1,08). O número médio de dias para a primeira exacerbação da DPOC foi de 719 dias para o Spiriva HandiHaler e 756 dias para o Spiriva Respimat.
O efeito broncodilatador do Spiriva HandiHaler foi mantido durante 120 semanas, e foi semelhante ao do Spiriva Respimat. A diferença média no VEF1 para Spiriva HandiHaler versus Spiriva Respimat foi de 0,010 L (95% CI -0,018 a 0,038 L).
No estudo TIOSPIR pós-comercialização comparando Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler, a mortalidade por todas as causas, incluindo acompanhamento do status vital, foi semelhante durante o estudo com Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (relação de perigo (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 com IC 95% de 0,91 a 1,19).
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentar resultados de estudos com Spiriva em todos os subgrupos da população pediátrica em DPOC e fibrose cística (ver seção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico).