Discussão
Melatonina, uma derivada próxima da serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) , é um hormônio iniciador do sono em humanos e um poderoso necrófago de radicais livres. É mais eficaz do que várias vitaminas conhecidas. A glândula pineal é a principal fonte de melatonina na circulação periférica, produzindo melatonina de forma circadiana distinta, com níveis máximos que ocorrem durante a noite. A melatonina também foi detectada em células entero-endócrinas (EE) da parede do trato gastrointestinal (GIT), onde este indole pode atuar via endócrina, parácrina e/ou via luminal através de receptores acoplados a G-proteína . Após a pinealectomia, o ciclo luz/escuro dos níveis de melatonina plasmática desaparece, enquanto suas concentrações sanguíneas diurnas são atenuadas, mas mantidas principalmente devido à sua liberação do GIT e, portanto, uma parte da melatonina tem uma fonte no sistema digestivo, especialmente durante o dia .
No presente estudo, o nível médio de melatonina foi significativamente menor em todos os pacientes, em comparação com o grupo controle na avaliação basal. Esta observação está de acordo com Klupiñska et al que constataram que em pacientes com DRGE e úlceras duodenais recorrentes, a concentração de melatonina foi menor do que em indivíduos saudáveis e concluíram que a secreção alta ou relativamente correta de melatonina é suficiente para prevenir alterações pépticas na mucosa esofágica e duodenal. Além disso, Bubenik et al. demonstraram que suínos com úlceras gástricas crônicas apresentavam menores conteúdos de melatonina na mucosa gástrica e no sangue, sugerindo que essas úlceras espontâneas têm origem na deficiência local do indole.
No entanto, Otsuka et al. relataram que lesões gástricas agudas induzidas por estresse em ratos são acompanhadas por aumento da melatonina plasmática. A explicação proposta para o aumento da melatonina é que sua produção aumenta sob estímulos estressantes em ambos, animais experimentais e humanos, como sugerido por Karasek e Winczyk .
Para fins clínicos, alguns investigadores medem a concentração sérica de melatonina duas vezes, ou seja, às 9 horas da manhã (período claro) e às 2 horas da manhã (período escuro) e as diferenças nos padrões dia/noite tomados para avaliação . Os interesses dos gstroenterologistas concentraram-se principalmente nos estudos sobre a secreção noturna da melatonina. Em outras investigações, a concentração de melatonina no sangue é medida em três pontos do tempo: às 22h00, 2h00 e 6h00, como é feito em nosso estudo, pois durante essas horas a influência da ingestão de alimentos na secreção enterohormonal é insignificante. Por outro lado, na hora de dormir, os pacientes queixam-se frequentemente de sintomas recorrentes de DRGE que perturbam em grande parte o sono. Também foi observado que as doses baixas e altas de melatonina, administradas farmacologicamente, foram encontradas com toxicidade muito baixa ou inexistente .
O estudo atual também avalia o papel da melatonina, o medicamento antiulcerígeno recentemente utilizado, o omeprazol amplamente utilizado e a combinação de ambos os medicamentos no tratamento da DRGE. Utilizámos uma melatonina de libertação rápida oral na dose de 3 mg/dia durante 4 e 8 semanas. Werbach descobriu que a melatonina até 6 mg na hora de dormir pode ser um tratamento eficaz para os DRGE com menos efeitos adversos e menos graves. Foi descoberto que o tratamento da DRGE com melatonina, omeprazol ou ambos era dependente da duração. Os pacientes tratados com melatonina durante quatro semanas e os pacientes tratados com omeprazol durante quatro semanas mostraram uma melhoria incompleta dos sintomas de DRGE. Estes achados estão de acordo com Gavert e Harvey . Além disso, em pacientes tratados com melatonina durante oito semanas e em pacientes tratados com melatonina e omeprazol durante quatro semanas, houve melhora completa dos sintomas de DRGE como azia e dor epigástrica. Estes achados foram concordantes com Pereira que relatou que a suplementação dietética contendo melatonina e L-triptofano, que é um substrato para biossíntese de melatonina em pacientes com DRGE, resultou em notável remissão dos sintomas da DRGE na maioria dos pacientes tratados. A remissão clínica do DRGE foi comparável à obtida pelo tratamento clássico com omeprazol. Concluiu-se que a formulação contendo melatonina ou seu precursor, triptofano, promove a regressão dos sintomas da DRGE sem quaisquer efeitos colaterais e pode ser útil na terapia da DRGE. A melatonina também tem sido estudada para aliviar a DRGE. Em uma comparação frente a frente, os pesquisadores deram a 175 pacientes tratamento padrão com o medicamento prescrito omeprazol, enquanto 176 receberam um suplemento contendo melatonina, seu precursor L-triptofano, e vitaminas B, durante um período de tratamento de 40 dias. Todos os pacientes do grupo do suplemento relataram completa regressão dos sintomas até o final do estudo, em comparação com apenas 66% no grupo tratado com o medicamento. Novamente, não foram relatados efeitos colaterais significativos nos pacientes suplementados .
Embora muitos estudos tenham sido realizados para avaliar o papel da melatonina na DRGE com base no seu efeito no alívio dos sintomas da DRGE apenas, a revisão da literatura mostrou que nenhum estudo prévio foi baseado em achados endoscópicos além da melhora clínica.
No presente estudo, também houve melhora dos sinais, incluindo menor pressão do esfíncter esofágico (LES) (de 10 ± 1,58 e, 10,3 ± 1,68 mmHg nos pacientes pré-tratados para 16,5 ± 0,6, e 14,1 ± 0,5 mmHg nos pacientes tratados com melatonina por 8 semanas e nos pacientes tratados com melatonina e omeprazol por 4 semanas, respectivamente). Além disso, pressão residual (de 0,012 ± 0,52, e, 0,012 ± 0,44 nos pacientes pré-tratados para 0,32 ± 0,013, e, 0,21 ± 0,016 mmHg nos pacientes tratados com melatonina por 8 semanas e nos pacientes tratados com melatonina e omeprazol por 4 semanas, respectivamente). Além disso, duração do relaxamento (de 6,8 ± 0,12, e 6,8 ± 0,16 segundos nos pacientes pré-tratados para 5,3 ± 0,12, e 5,8 ± 0,13 segundos nos pacientes tratados com melatonina por 8 semanas e nos pacientes tratados com melatonina e omeprazol por 4 semanas respectivamente), % de relaxamento (de 86 ± 0.87, e 85 ± 1,58% em pacientes pré-tratados para 95 ± 0,9 e 90 ± 1,23% em pacientes tratados com melatonina por 8 semanas e pacientes tratados com melatonina e omeprazol por 4 semanas, respectivamente). Entretanto, o pH, 5 cm acima do nível de LES, foi elevado de 2,3 ± 0,36, 2,1 ± 0,38 e 1,98 ± 0,37 em pacientes pré-tratados para 5,9 ± 0,65, 5,9 ± 0,48 e 6,1 ± 0,55 em pacientes tratados com melatonina por 8 semanas, pacientes tratados com omeprazol por 4 semanas e pacientes tratados com melatonina e omeprazol por 4 semanas, respectivamente).
Acreditou-se que a melatonina protege contra a DRGE, aumentando o fluxo sanguíneo e as moléculas anti-inflamatórias na mucosa esofágica, evitando assim uma lesão esofágica significativa. Embora Sener-Muratoglu et al. tenham comparado anteriormente o mecanismo protetor antiulcer e gastroduodenal da famotidina, omeprazol e melatonina e seus resultados revelaram que os três medicamentos têm ação protetora gastroduodenal, mas a famotidina e o omeprazol têm efeitos de redução da acidez gástrica (atividade antisecrotora), enquanto a melatonina não tem efeito sobre este parâmetro, mas a famotidina e o omeprazol não eram tão eficazes como a melatonina.
No entanto, outros concluíram que a atividade esofagoprotetora da melatonina contra a DRGE pode estar relacionada ao efeito inibitório deste indole na secreção de ácido gástrico e devido à estimulação da liberação de gastrina, que pode atenuar o refluxo gastroesofágico pela estimulação da atividade contrátil do esfíncter esofágico inferior.
No presente estudo, houve um aumento significativo do pH com uma diminuição significativa do BAO e um aumento significativo da gastrina sérica após a terapia com melatonina em comparação com os níveis de pré-tratamento. Enquanto os pacientes tratados com omeprazol isoladamente ou combinados com melatonina mostraram um aumento significativo no pH e no nível sérico de gastrina com uma diminuição significativa no BAO em relação à melatonina isoladamente, no entanto, a terapia combinada mostrou um aumento não significativo na gastrina sérica ou BAO em relação à omeprazol isoladamente.
Estes efeitos protetores foram acompanhados por um aumento gradual nos níveis plasmáticos de melatonina, sugerindo que a melatonina tópica exerce uma ação protetora local na mucosa gástrica, agindo através da circulação após a sua absorção pelo intestino. Os resultados do nosso estudo revelaram que a melatonina tem um papel na melhoria do DRGE, tal como detectado em pacientes tratados com melatonina durante 8 semanas e em pacientes tratados com melatonina e omeprazol durante 4 semanas. Entretanto, o omeprazol sozinho tem um efeito melhor na acidez gástrica do que a melatonina sozinha, já que a melhora clínica começou na quarta semana de tratamento com omeprazol e foi concluída na oitava semana. Por outro lado, só com a melatonina a melhoria começou na quarta semana e foi concluída na oitava semana de tratamento, mas foi significativamente menos eficaz do que o omeprazol. Verificou-se que a melatonina acelera a melhoria clínica e endoscópica quando combinada com o omeprazol, uma vez que a melhoria na terapia combinada foi concluída com menor duração (na quarta semana), sem aumento adicional do nível sérico de gastrina. Nossos resultados estão de acordo com Bandyopadhyay et al. que afirmaram que a melatonina previne danos gástricos e, quando comparada com medicamentos anti-ulcerosos já comercializados, como a ranitidina e o omeprazol, a melatonina foi considerada mais eficaz que a ranitidina, mas menos eficaz que o omeprazol na prevenção de úlceras de estresse. Eles também demonstraram que o co-tratamento da DRGE com melatonina em dose baixa aumenta sinergicamente a eficácia do omeprazol na prevenção da lesão induzida pelo estresse. Isto pode ser importante, pois dar omeprazol em doses mais baixas reduziria a gravidade dos seus efeitos secundários. Rieter et al. relataram que a melatonina quando combinada com outros medicamentos anti úlcera como o omeprazol tem um efeito benéfico, pois acelera os efeitos de cura do omeprazol e encurta a duração do tratamento. Portanto, a melatonina reduz os efeitos colaterais e aumenta a eficácia do omeprazol.