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INTRODUÇÃO

Em estudos intervencionistas, um subconjunto de participantes frequentemente não está em conformidade com o protocolo. Essas “violações ao protocolo” podem ser de vários tipos: Um ou mais participantes, por alguma razão, não recebem as respectivas intervenções às quais foram randomizados, recebem inadvertidamente uma intervenção destinada ao outro braço do ensaio, recebem uma intervenção concomitante proibida, ou não estão disponíveis para avaliação do resultado planejado, seja por perda para acompanhamento ou por outra razão. Durante a análise dos resultados do estudo, o pesquisador é tentado a excluir tais participantes “não-conformes”. A motivação não é de engano, mas de integridade, garantindo que sejam feitas comparações entre os participantes de cada braço do estudo que aderiram estritamente ao tratamento planejado, para que a verdadeira eficácia de uma intervenção sobre a outra possa ser avaliada.

No entanto, apesar da aparente atratividade desta abordagem acima, tal exclusão apresenta múltiplos problemas. Estes incluem:

1. Viola o princípio da aleatoriedade. Em um estudo de 2 braços, a randomização garante a comparabilidade dos dois grupos, ou seja, equilibrada para confundidores conhecidos e desconhecidos ou fatores prognósticos, apenas como foram originalmente randomizados. Quando alguns participantes de um ou de ambos os grupos são excluídos, os restantes participantes dos dois grupos já não podem ser considerados como equilibrados. O problema se torna maior à medida que o número de exclusões aumenta

2. p>>às vezes, o não cumprimento está relacionado a uma determinada intervenção ou à gravidade da doença. Por exemplo, a incapacidade de completar o tratamento programado ou o aparecimento de efeitos colaterais inaceitáveis pode ser mais frequente em pacientes com doença grave. Além disso, estes podem ocorrer mais frequentemente no braço do tratamento activo do que no braço do placebo. Assim, a exclusão dos participantes que não completam o tratamento ou acompanhamento conforme planejado levaria à exclusão diferencial de pacientes com doença grave no grupo tratado, sendo improvável que o grupo residual se assemelhasse ao grupo original obtido na aleatorização. Isso pode fazer com que o tratamento pareça melhor do que realmente é

3. Exclusão de participantes de um ou ambos os grupos, particularmente se o seu número for grande, pode levar a uma redução significativa no tamanho da amostra e, portanto, no poder de estudo

4. Exclusões podem introduzir um viés. Muitas vezes a decisão de excluir um determinado participante é controlada, pelo menos até certo ponto, pelo investigador, que pode ser tentado a excluir pacientes que não estão indo bem em um determinado braço

5. p> O objetivo de um estudo é avaliar a proporção de pessoas em um grupo que se pode esperar que se beneficiem de um determinado tratamento. É claro que não se pode esperar que aqueles que não completam o tratamento se beneficiem do mesmo. A proporção de respondedores entre aqueles que completam o tratamento fornece assim uma estimativa exagerada do efeito do tratamento – isto não reflete com precisão o efeito benéfico que pode ser esperado na prática clínica entre aqueles a quem é prescrito este tratamento em particular.

Para obviar (ou minimizar) estes problemas, recomenda-se que seja usada a “análise de intenção de tratamento (ITT)”. O princípio da análise do ITT é que todos os participantes devem ser analisados no grupo ao qual foram randomizados, ou seja, como se tivessem recebido a intervenção que deveriam receber, independentemente do tratamento realmente recebido. Fisher define o ITT como a análise que “Inclui todos os pacientes aleatorizados nos grupos aos quais foram aleatoriamente atribuídos, independentemente da sua aderência aos critérios de entrada, independentemente do tratamento que realmente receberam e independentemente da retirada subsequente do tratamento ou desvio do protocolo”

O uso da análise ITT assegura a manutenção da comparabilidade entre os grupos como obtida através da aleatorização, mantém o tamanho da amostra e elimina o viés. Além disso, os resultados obtidos em tal análise representam mais de perto a prática clínica, lidando com a “eficácia” da intervenção do que com a “eficácia”. Em vista dessas vantagens, o ITT é hoje considerado como um padrão de fato para análise de ensaios clínicos, embora uma escola de pensamento minoritária acredite que essa abordagem seja muito conservadora.

Em contraste, a análise por protocolo (PP) refere-se à inclusão na análise apenas dos pacientes que aderiram estritamente ao protocolo. A análise PP fornece uma estimativa da verdadeira eficácia de uma intervenção, ou seja, entre aqueles que completaram o tratamento como planejado. Entretanto, como discutido acima, seus resultados não representam a situação real e é provável que apresente um efeito de tratamento exagerado.

As diretrizes do CONSORT para relato de “ensaios clínicos aleatórios de grupo paralelo” recomendam que tanto a análise ITT quanto a PP devem ser relatadas para todos os resultados planejados para permitir que os leitores interpretem o efeito de uma intervenção.

De fato, existem algumas situações especiais. Por exemplo, em ensaios de não-inferioridade, o uso da análise PP é considerado particularmente importante. Uma discussão detalhada sobre isto está fora do âmbito desta peça, mas será feita num artigo subsequente desta série.

Um ensaio aleatório publicado recentemente no New England Journal of Medicine comparado com a introdução precoce (braço de intervenção) versus a introdução tardia (braço padrão) de alimentos alergénicos na dieta das crianças amamentadas. O principal resultado foi o desenvolvimento de alergia a qualquer alimento entre 1 e 3 anos de idade. Os resultados da análise ITT (1162 participantes) não mostraram diferença entre os grupos para o resultado primário (braço de intervenção: 32/567 versus braço padrão: 42/595 ; P = ns). No entanto, uma análise PP (732 participantes) mostrou uma frequência significativamente menor de alergia alimentar no braço de intervenção versus o braço padrão (5/208 vs. 38/524 ; P = 0,01). É interessante notar que apenas 32% (208/652) dos participantes do braço de intervenção aderiram ao protocolo em comparação com 88% (524/595) dos participantes do braço padrão. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that “the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.”